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Cancer et transplantation : physiopathologie et réponse thérapeutique

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Université Paris Diderot - Paris 7
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Institut Universitaire Hématologie (IUH)
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Présentation

Notre projet a pour objectif principal d'explorer, à partir de biopsies de patients et dans des modèles murins, les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la réponse thérapeutique aux formes agressives de lymphomes et de cancers du sein, qui bénéficient des mêmes lignes de chimiothérapie. Nous étudierons particulièrement deux populations de cellules cibles de ces traitements : les cellules tumorales, et les cellules qui constituent la néovascularisation tumorale. Parmi les facteurs moléculaires, nous explorerons de manière privilégiée les facteurs épigénétiques et génétiques impliqués dans la régulation de la mort, de la prolifération, ou de la migration cellulaires. Ces études seront réalisées dans plusieurs modèles complémentaires.

Le premier est celui de la GVL (graft-versus-leukemia or lymphoma), qui joue un rôle antitumoral important lors des greffes allogéniques de cellules souches hématopoïétiques. Nous avons pu montrer, dans un modèle murin et sur des biopsies humaines que les cellules endothéliales sont des cibles précoces des réactions allogéniques, qu'elles sont détruites par un mécanisme d'apoptose médié par la ligation de Fas et que des cellules souches hématopoïétiques greffées participent aux mécanismes de réparation vasculaire. Ces résultats ouvrent un champ nouveau pour l'investigation d'éventuels effets thérapeutiques anti-angiogéniques de la réponse allogénique sur les cellules endothéliales des vaisseaux tumoraux. Nous voulons explorer dans notre modèle murin de GVL cette problématique encore jamais été abordée, et valider les résultats expérimentaux sur des prélèvements de patients atteints de lymphomes et allogreffés.

Le second sera la poursuite de nos études de l'effet de nouvelles thérapeutiques médicamenteuses antitumorales dirigées contre les lymphomes agressifs, en particulier in vitro sur des lignées de lymphomes, et in vivo dans des modèles murins. Ces études, réalisées avec des chercheurs Chinois, nous ont conduits à créer un laboratoire international associé à Shanghai.

Le troisième concerne l'identification, dans les cancers du sein évolutifs, d'une corrélation entre une réponse complète des patientes à une chimiothérapie lourde associant epirubicine et cyclophosphamide et l'existence dans la tumeur de mutations du gène suppresseur de tumeur P53. Cette corrélation suggère que l'absence de mutation de P53 dans la tumeur serait un facteur de résistance à cette chimiothérapie, en favorisant la sénescence cellulaire aux dépends de la mort cellulaire. Ces études seront poursuivies sur des prélèvements de patients dans des modèles murins de xénogreffes de tumeurs du sein avec et sans mutation de P53.

Nous espérons ainsi contribuer à l'identification et à la caractérisation de mécanismes cellulaires et moléculaires qui constitueraient des facteurs prédictifs de l'efficacité thérapeutique dans les tumeurs agressives.

Thèmes de recherche

Cancers inflammatoires du sein

Les cancers du sein localement avancés sont des tumeurs agressives, en particulier les formes inflammatoires, pour lesquelles le meilleur traitement est à l'heure actuelle une chimiothérapie première à fortes doses suivie secondairement par une chirurgie. La régression tumorale sous chimiothérapie est cependant inconstante et difficilement prévisible. Nous avons montré que seules certaines patientes ayant une mutation du gène TP53 dans la tumeur présentaient une régression tumorale complète après chimiothérapie. Avec l'aide des technologies de notre unité

ERM 0220 telles que la microdissection laser et de celles de l'IFR 105 avec le plateau d'expérimentation animale et les

techniques de micro-arrays, nous voulons mieux comprendre les mécanismes de la réponse tumorale aux traitements et ses liens avec TP53 et ses effecteurs. Nos objectifs sont d'identifier de nouveaux marqueurs prédictifs de la réponse et éventuellement de nouvelles cibles thérapeutiques.

Lymphomes T non hodgkiniens

Caractériser les degrés d'expression génique des marqueurs d'apoptose (Bcl2, BclxL, Fas, FasL) et de néo-vascularisation (VEGFA, MMP2, MMP9) de manière longitudinale : au diagnostic, à la rechute. Notamment en microdissection.

Cellules effectrices dans la réaction du greffon contre l'hôte

La connaissance des mécanismes permettant in situ à des cellules allogreffées de détruire leurs cibles cellulaires, qu'elles soient des cellules épithéliales normales de l'hôte, ou des cellules tumorales, est nécessaire pour adapter au mieux les nouvelles thérapeutiques utilisant l'effet antitumoral des réactions d'allogreffe. Le développement des conditionnements non myéloablatifs et des thérapies cellulaires permettra d'élargir les indications de ces thérapeutiques innovantes.

Autres contacts

Institut Universitaire d'Hématologie (IUH)
St Louis - Centre Hayem
1, avenue Claude Vellefaux
75475 PARIS CEDEX 10

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