Différenciation et progression tumorale des lymphocytes

Génétique des déficits de l'immunité humorale

Le déficit immunitaire commun variable (DICV) est un déficit immunitaire primitif caractérisé par un défaut de production d’anticorps. C’est une maladie protéiforme, mais la plupart des patients ont en commun la survenue d’infections bactériennes récurrentes des voies aériennes supérieures et, chez environ 40% d’entre eux, surviennent une auto-immunité et un syndrome lymphoprolifératif, le plus souvent bénin.  Au moins 20% des cas seraient familiaux.

L’équipe a pour objectif de déterminer les bases génétiques de ce syndrome hétérogène. A l’aide de la cohorte nationale DEFI, qui regroupe le plus grand nombre de patients et d’apparentés au 1er degré atteints d’hypogammaglobulinémie primitive dans le monde, nous cherchons à identifier et caractériser des mutations pouvant conduire à l’apparition d’une hypogammaglobulinémie primitive chez l’homme. Nous étudions par différentes approches de génétique mendélienne (gène candidat) ou de génétique complexe (étude d’association) les sujets malades. L’identification de mutations pathogènes est associée à des études fonctionnelles pour démontrer la responsabilité des mutations dans le défaut de production d’anticorps.

Etude physiopathologique et thérapeutique du myélome multiple

Le myélome multiple (MM) est une hémopathie maligne caractérisée par le développement de plasmocytes tumoraux. Ceux-ci présentent des altérations génétiques hétérogènes définissant des formes clinico-biologiques de pronostic variable, plutôt bon (hyperdiploïdie) ou moins bon (certaines translocations impliquant les gènes des immunoglobulines). Parmi celles-ci, la translocation chromosomique t(4 ;14), qui dérégule les deux oncogènes FGFR3 et MMSET, a, globalement, le plus mauvais pronostic. Le sous groupe des MM t(4 ;14) est lui même hétérogène, certains malades ayant une maladie plutôt indolente, d'autres une maladie agressive avec acquisition très rapide d’une chimiorésistance. En utilisant des approches génétiques et biochimiques, nous cherchons à mieux comprendre les bases moléculaires de la chimiorésistance et de la progression tumorale de ces MM. Grâce à ces données, nous testons de nouvelles approches thérapeutiques d’abord dans des modèles de souris, puis chez les patients. Ces travaux visent à améliorer la prise en charge des MM t(4 ;14) et, plus généralement, de l’ensemble des MM, maladie aujourd’hui toujours incurable.

Différenciation terminale des cellules lymphoïdes

Au sein des organes lymphoïdes, les signaux fournis aux cellules par l’environnement modulent l’activité de facteurs de transcription dont la fonction est essentielle au développement des lymphocytes. Des altérations génétiques héréditaires ou survenant au cours de la maturation des cellules, peuvent dérégler ce processus et contribuer à l’émergence d’hémopathies malignes. Notre équipe cherche à identifier les facteurs de transcription dont l’activité est régulée par les signaux issus de l’environnement cellulaire et qui sont impliqués dans la différenciation physiologique ou la transformation tumorale des lymphocytes. Ainsi, nos travaux ont démontré le rôle clé du facteur Ets-1 dans la lymphopoïèse. Ils visent aujourd’hui à caractériser son mécanisme d’action et à définir ses gènes cibles durant l’activation lymphocytaire. Ces travaux contribueront à dresser une carte des réseaux protéiques qui coopèrent pour assurer le développement et la prolifération des cellules lymphoïdes.