l'unité est constituée de 45 membres, chercheurs, enseignants-chercheurs, hospitalo-universitaires et personnels d’appui à la recherche des Facultés de Pharmacie Paris Descartes et de Médecine Paris Diderot.
Elle met son potentiel de recherche en neuropsychopharmacologie pré-clinique et clinique au service d’une recherche translationnelle visant à la personnalisation du traitement en psychiatrie et addictologie.
Ce projet très structurant s’appuie à la fois sur une plate-forme expérimentale in vivo et in vitro spécialisée dans l’étude de la barrière hémato-encéphalique, située à la Faculté de Pharmacie Paris Descartes, et sur les cohortes de patients des centres experts du service de psychiatrie et d’addictologie ainsi que du service de réanimation toxicologique du groupe hospitalier Saint-Louis-Lariboisière-Fernand Widal.
Les objectifs principaux du projet qui porte sur la compréhension des mécanismes responsables de la variabilité de réponse aux psychotropes en vue d’optimiser les traitements peuvent se résumer de la façon suivante :
(Equipe 2, Bruno Mégarbane, Paris Diderot)
L’équipe est orientée vers l’identification des mécanismes de toxicité des psychotropes (y compris à potentiel d’abus et antalgiques centraux), en situation d'intoxication aigüe et de prescription. L’identification des facteurs de variabilité individuelle aux effets toxiques d’un psychotrope implique une approche transversale intégrant pharmacogénétique, pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamie (PD) ainsi que l’étude des mécanismes d’interactions médicamenteuses, source importante de variabilité de réponse chez des patients polymédiqués.
Deux thèmes de recherche sont particulièrement développés :
- Thème 1: Vulnérabilité aux psychotropes
- Thème 2 : Neurotoxicité du lithium
Mots-clés : Toxicologie clinique - Opioïdes - Nouvelles drogues récréatives - Interactions drogues-drogues - Modèles animaux d'intoxication - Toxicocinétique - Pléthysmographie.
(Equipe 3, Xavier Declèves, Paris Descartes)
L’équipe 3 développe une recherche fondamentale visant à étudier deux fonctions essentielles de la BHE : le maintien de l’homéostasie cérébrale vis-à-vis de composés endogènes et le contrôle de l’exposition cérébrale aux médicaments psychotropes.
Grâce à une approche expérimentale intégrée du gène à la fonction dans des modèles rongeurs in vivo et in vitro (tissus isolés et modèles cellulaires humains), les mécanismes moléculaires régulant l’expression et l’activité des transporteurs et enzymes de la BHE ainsi que les conséquences fonctionnelles de ces modulations sont étudiés dans le cadre d’exposition à des drogues d’abus, de pathologies psychiatriques et/ou de leurs traitements en lien avec les deux orientations de recherche « addiction » et « maladie bipolaire » de l’Unité.
- Thème 1: Nouveaux mécanismes de transport et d’échange à la BHE
- Thème 2 : Dynamique et hétérogénéité de l’endothélium cérébral
Mots-clés : Physiologie et Physiopathologie de la barrière hémato-encéphalique - Signalisation et différenciation - Cellules endothéliales cérébrales - Transport et Métabolisme des psychotropes - Passage membranaire - Protéomique quantitative - Modélisation en Pharmacocinétique et Pharmacodynamie
(Equipe 1, Frank Bellivier, Paris Diderot)
La variabilité de la réponse de même que la prédiction de la rechute dans les pathologies récurrentes sont de vastes questions scientifiques. Cette variabilité de la réponse est particulièrement importante et imprévisible dans les addictions et dans les troubles de l’humeur rendant en grand partie compte des difficultés de prise en charge de ces pathologies. Pouvoir la prédire pour mieux la prévenir est un enjeu majeur pour le développement d'une médecine personnalisée.
Les thèmes développés par l’équipe 1 en collaboration avec les équipes 2 et 3 reposent sur l’étude et l’analyse de cohortes de patients recrutés à l’hôpital Fernand Widal, au centre Murger et dans le service de Psychiatrie, centre expert de la fondation Fondamental :
- Thème 1: Variabilité de la réponse thérapeutique aux psychotropes et identification de biomarqueurs prédictifs
- Thème 2 : Biomarqueurs prédictifs de la rechute dans les addictions et les troubles bipolaires
Mots-clés : Psychiatrie - Dépression bipolaire - Addiction - Rechute Neuropsychopharmacologie - Cohortes - Génomique - Essais cliniques.
Date: 20 Nov 2020 - 14:34
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Date: 24 Oct 2017 - 11:38
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Date: 20 Jan 2015 - 16:07
Desc: Background: The rate of entry of cocaine into the brain is a critical factor that influences neuronal plasticity and the development of cocaine addiction. Until now, passive diffusion has been considered the unique mechanism known by which cocaine crosses the blood-brain barrier. Methods: We reassessed mechanisms of transport of cocaine at the blood-brain barrier using a human cerebral capillary endothelial cell line (hCMEC/D3) and in situ mouse carotid perfusion. Results: Both in vivo and in vitro cocaine transport studies demonstrated the coexistence of a carrier-mediated process with passive diffusion. At pharmacological exposure level, passive diffusion of cocaine accounted for only 22.5% of the total cocaine influx in mice and 5.9% in hCMEC/D3 cells, whereas the carrier-mediated influx rate was 3.4 times greater than its passive diffusion rate in vivo. The functional identification of this carrier-mediated transport demonstrated the involvement of a proton antiporter that shared the properties of the previously characterized clonidine and nicotine transporter. The functionnal characterization suggests that the solute carrier (SLC) transporters Oct (Slc22a1-3), Mate (Slc47a1) and Octn (Slc22a4-5) are not involved in the cocaine transport in vivo and in vitro. Diphenhydramine, heroin, tramadol, cocaethylene, and norcocaine all strongly inhibited cocaine transport, unlike benzoylecgonine. Trans-stimulation studies indicated that diphenhydramine, nicotine, 3,4-methylenedioxyamphetamine (ecstasy) and the cathinone compound 3,4-methylenedioxypyrovalerone (MDPV) were also substrates of the cocaine transporter. Conclusions: Cocaine transport at the BBB involves a proton-antiporter flux that is quantitatively much more important than its passive diffusion. The molecular identification and characterization of this transporter will provide new tools to understand its role in addictive mechanisms.
Date: 20 Oct 2022 - 17:32
Desc: Background and objectives: Lithium chloride (LiCl) has been shown to improve the tightness of brain endothelial cell monolayers in vitro by inhibition of the GSK-3β enzyme, activation of the Wnt/beta-catenin pathway and regulation of tight junction (TJ) protein expression. However, the effect of LiCl on the drug transporters and drug-metabolizing enzymes has not been addressed so far. The hCMEC/D3 cell line is a validated in vitro BBB model expressing transporters and drug-metabolizing enzymes (phase 1 and 2). The present study was conducted to compare the mRNAs levels corresponding to several BBB endothelial markers in hCMEC/D3 cells with and without incubation in LiCl. Methods: We used quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR) to quantify the mRNA expression of 5 tight junction (TJ) proteins, 4 adhesion proteins, 5 solute carriers, 7 ATP-binding cassette (ABC) transporters, 8 cytochrome P450 (CYP) and 17 phase 2 conjugation enzymes in hCMEC/D3 cells with and without incubation in LiCl. Results: Our study showed that LiCl treatment for 6 days at a concentration of 10 mM induced the TJ protein claudin-3, the ABC transporter BCRP/ABCG2, the cytochrome P-450 CYP1A1 and the glutathione-S-transferase GSTM3, while the other selected markers were not significantly affected. Conclusions: Our findings provide new insights into the effects of lithium on some drug transporters and drug-metabolizing enzymes in the BBB that may have consequences in pharmacotherapy.
Date: 20 Dec 2018 - 12:51
Desc: OBJECTIVE: To confirm prior findings that the larger the maximum monthly increase in solar insolation in springtime, the younger the age of onset of bipolar disorder. METHOD: Data were collected from 5536 patients at 50 sites in 32 countries on six continents. Onset occurred at 456 locations in 57 countries. Variables included solar insolation, birth-cohort, family history, polarity of first episode and country physician density. RESULTS: There was a significant, inverse association between the maximum monthly increase in solar insolation at the onset location, and the age of onset. This effect was reduced in those without a family history of mood disorders and with a first episode of mania rather than depression. The maximum monthly increase occurred in springtime. The youngest birth-cohort had the youngest age of onset. All prior relationships were confirmed using both the entire sample, and only the youngest birth-cohort (all estimated coefficients P < 0.001). CONCLUSION: A large increase in springtime solar insolation may impact the onset of bipolar disorder, especially with a family history of mood disorders. Recent societal changes that affect light exposure (LED lighting, mobile devices backlit with LEDs) may influence adaptability to a springtime circadian challenge.
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