Cancer et transplantation : physiopathologie et réponse thérapeutique

Notre projet a pour objectif principal d'explorer, à partir de biopsies de patients et dans des modèles murins, les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la réponse thérapeutique aux formes agressives de lymphomes et de cancers du sein, qui bénéficient des mêmes lignes de chimiothérapie. Nous étudierons particulièrement deux populations de cellules cibles de ces traitements : les cellules tumorales, et les cellules qui constituent la néovascularisation tumorale. Parmi les facteurs moléculaires, nous explorerons de manière privilégiée les facteurs épigénétiques et génétiques impliqués dans la régulation de la mort, de la prolifération, ou de la migration cellulaires. Ces études seront réalisées dans plusieurs modèles complémentaires.

Le premier est celui de la GVL (graft-versus-leukemia or lymphoma), qui joue un rôle antitumoral important lors des greffes allogéniques de cellules souches hématopoïétiques. Nous avons pu montrer, dans un modèle murin et sur des biopsies humaines que les cellules endothéliales sont des cibles précoces des réactions allogéniques, qu'elles sont détruites par un mécanisme d'apoptose médié par la ligation de Fas et que des cellules souches hématopoïétiques greffées participent aux mécanismes de réparation vasculaire. Ces résultats ouvrent un champ nouveau pour l'investigation d'éventuels effets thérapeutiques anti-angiogéniques de la réponse allogénique sur les cellules endothéliales des vaisseaux tumoraux. Nous voulons explorer dans notre modèle murin de GVL cette problématique encore jamais été abordée, et valider les résultats expérimentaux sur des prélèvements de patients atteints de lymphomes et allogreffés.

Le second sera la poursuite de nos études de l'effet de nouvelles thérapeutiques médicamenteuses antitumorales dirigées contre les lymphomes agressifs, en particulier in vitro sur des lignées de lymphomes, et in vivo dans des modèles murins. Ces études, réalisées avec des chercheurs Chinois, nous ont conduits à créer un laboratoire international associé à Shanghai.

Le troisième concerne l'identification, dans les cancers du sein évolutifs, d'une corrélation entre une réponse complète des patientes à une chimiothérapie lourde associant epirubicine et cyclophosphamide et l'existence dans la tumeur de mutations du gène suppresseur de tumeur P53. Cette corrélation suggère que l'absence de mutation de P53 dans la tumeur serait un facteur de résistance à cette chimiothérapie, en favorisant la sénescence cellulaire aux dépends de la mort cellulaire. Ces études seront poursuivies sur des prélèvements de patients dans des modèles murins de xénogreffes de tumeurs du sein avec et sans mutation de P53.

Nous espérons ainsi contribuer à l'identification et à la caractérisation de mécanismes cellulaires et moléculaires qui constitueraient des facteurs prédictifs de l'efficacité thérapeutique dans les tumeurs agressives.