Infection, anti-microbien, modélisation, évolution
Présentation
Rattaché à Paris Diderot, à l'INSERM ainsi qu'à l'université Paris 13, IAME est une unité multidisciplinaire (approche expérimentale, épidémiologie, modélisation statistique et mathématique) afin d’identifier les paramètres écologiques et évolutifs de l’adaptation des micro-organismes, en particulier ceux impliqués dans la virulence et la résistance aux antibiotiques. Le laboratoire dépend de deux départements de l'Alliance pour les sciences de la vie et de la santé (AVIESAN) : Maladies Infectieuses et Santé Publique. Situé sur le campus de Paris Diderot à la Faculté de médecine de l'Hôpital Bichat dans le nord de Paris, et relié à plusieurs hôpitaux universitaires à proximité, il offre une occasion unique de mélanger les scientifiques et cliniciens impliqués dans la recherche sur les maladies infectieuses. L'équipe consacrée à l'épidémiologie de la diversité écologique de Escherichia coli travaille sur le site Xavier Bichat (Université Paris 7) et aux laboratoires de Bactériologie des hôpitaux Avicenne et Jean Verdier.
Thèmes de recherche
Malgré un siècle d'efforts de prévention et de contrôle souvent fructueux, les maladies infectieuses restent un problème majeur de santé publique causant 13 millions de morts chaque année. De nouvelles maladies émergent, d'autres quasiment disparues ressurgissent, et l'on assiste au développement de la résistance aux agents antimicrobiens.
Deux types de causes expliquent ces données : les changements démographiques, comportementaux et technologiques des sociétés humaines associés aux modifications écologiques de la planète apparus durant le XXème siècle, et la capacité constante des microorganismes à évoluer et s'adapter. L'adaptation des populations repose sur la création de diversité génétique et l'action de la sélection naturelle. Parmi les mutants créés aléatoirement, la sélection naturelle ne retient que les individus les plus adaptés, soit les plus à même de survivre et de se reproduire dans leur environnement. Si de nombreux travaux ont très largement éclairci les aspects moléculaires de la virulence microbienne, peu d'études en revanche se sont appliquées à détailler les origines et conséquences évolutives de cette virulence.
Le but de notre recherche est de mieux détailler les paramètres écologiques et évolutifs qui permettent l'adaptation des microorganismes commensaux et pathogènes, et notamment ceux qui sont impliqués dans la transition d'un état à l'autre. Deux aspects sont essentiels pour comprendre l'évolution des microorganismes : l'adéquation entre leur génome et leur environnement d'une part et les contraintes agissant sur leur mode d'adaptation d'autre part.
Pour étudier ces deux aspects, nous avons choisi l'espèce Escherichia coli/Shigella, qui comprend des souches commensales du tube digestif mais aussi responsables de nombreuses pathologies intestinales et extra-intestinales, ainsi que les bactériophages phiX174 and phi6. A l'aide d'une approche mêlant (i) analyse de données génomiques (séquences de génomes complets, séquences de quelques gènes chez de nombreux isolats, présence/absence et expression de gènes) et (ii) analyse de nombreux phénotypes (croissance, activité métabolique, résistance aux stress divers dont les antimicrobiens, colonisation et virulence dans divers modèles animaux, circonstances cliniques d'isolement) sur des panels d'isolats naturels, nous souhaitons comprendre comment les génomes des microorganismes ont évolué et le lien avec l'émergence de la virulence.
Equipements
Structures L2, Automates incubateur/lecteur de DO
[halshs-01563639] Qualité de vie et syndrome lipodystrophique chez les patients infectés par le VIH
Date: 17 juil 2017 - 23:12
Desc: Ce travail vise à montrer ce qu’une évaluation psychosociale peut apporter à la compréhension de la subjectivité de la qualité de vie (QDV) des patients infectés par le VIH. Les analyses se sont appuyées sur les données de la cohorte APROCO-COPILOTE, incluant des patients infectés par le VIH initiant une multithérapie antirétrovirale. Ces nouvelles thérapies ont engendré, pour de nombreux patients, un type particulier d’effet indésirable : les lipodystrophies qui se caractérisent par des troubles de répartition de la masse graisseuse. L’objectif de ce travail est de déterminer les liens entre l’apparition de ce type d’effets indésirables et la QDV des personnes infectées par le VIH en distinguant selon qu’il s’agisse d’hommes ou de femmes. Les analyses effectuées sur un échantillon de 706 patients (ANCOVA) mettent en évidence un impact important mais différent des effets indésirables de type lipodystrophies sur la QDV et cela selon le type d’atteinte : lipodystrophie (accumulation) ou lipoatrophie (absence de graisse) et le sexe de la personne touchée. Il apparaît que, ajustée sur les caractéristiques socio-démographiques et psychosociales, la QDV des femmes est davantage affectée par les lipodystrophies alors que pour les hommes il s’agit avant tout des lipoatrophies. Ces résultats, interprétés au regard de la théorie corporo-sociopsychologique, montrent les implications déterminantes de ces effets indésirables quant à la QDV des patients infectés par le VIH. L’analyse des données empiriques a permis de mettre en évidence l’ancrage sociétal de l’évaluation de la QDV de par le rôle de l’entourage social, des soignants et du contexte social.
[hal-02453681] Elective distribution of resistance to beta-lactams among Enterobacter cloacae genetic clusters
Date: 24 jan 2020 - 07:49
Desc: [...]
[hal-03862983] A dose finding design for seizure reduction in neonates
Date: 21 nov 2022 - 11:30
Desc: Clinical trials in vulnerable populations are extremely difficult to conduct. A sequential phase I–II trial aimed at finding the appropriate dose of levetiracetam for treating neonatal seizures was planned with a maximum sample size of 50 newborns. Three primary outcomes are considered: efficacy and two types of toxicity that occur at the same time but are measured at different time points. In the case of failure, physicians could add a second agent as a rescue medication.The primary outcomes were modelled via a logistic model for efficacy and a weighted likelihood with pseudo-outcomes for the two toxicities taking into account the dependences under Bayesian inference. Simulations were conducted to assess the design properties.
[hal-03864772] dfpk: An R-package for Bayesian dose-finding designs using pharmacokinetics (PK) for phase I clinical trials
Date: 22 nov 2022 - 04:34
Desc: [...]
[hal-01255863] Designing a paediatric study for an antimalarial drug including prior information from adults
Date: 24 Mar 2016 - 17:32
Desc: The objectives of this study were to design a pharmacokinetic (PK) study by using information about adults and evaluate the robustness of the recommended design through a case study of mefloquine. PK data about adults and children were available from two different randomized studies of the treatment of malaria with the same artesunate-mefloquine combination regimen. A recommended design for pediatric studies of mefloquine was optimized on the basis of an extrapolated model built from adult data through the following approach. (i) An adult PK model was built, and parameters were estimated by using the stochastic approximation expectation-maximization algorithm. (ii) Pediatric PK parameters were then obtained by adding allometry and maturation to the adult model. (iii) A D-optimal design for children was obtained with PFIM by assuming the extrapolated design. Finally, the robustness of the recommended design was evaluated in terms of the relative bias and relative standard errors (RSE) of the parameters in a simulation study with four different models and was compared to the empirical design used for the pediatric study. Combining PK modeling, extrapolation, and design optimization led to a design for children with five sampling times. PK parameters were well estimated by this design with few RSE. Although the extrapolated model did not predict the observed mefloquine concentrations in children very accurately, it allowed precise and unbiased estimates across various model assumptions, contrary to the empirical design. Using information from adult studies combined with allometry and maturation can help provide robust designs for pediatric studies.
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Hôpital Robert Debré
48, boulevard Sérurier
75935 PARIS CEDEX 19
