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Service de Recherches en Hémato-Immunologie

SRHI

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Institut Universitaire Hématologie (IUH)

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UMR_E 5-CEA

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CEA

Présentation

Le Service de Recherches en Hémato-Immunologie (SRHI) a pour mission l'étude des mécanismes de tolérance immunitaire des greffes tissulaires (solides et liquides), ainsi que des mécanismes immunologiques d'échappement tumoral à la surveillance de l'hôte. Les travaux menés par le SRHI depuis 1992 ont été à l'origine de la description de la fonction de la molécule HLA-G. Le SRHI a établi sa position de leader international sur ce sujet, fédéré de nombreux laboratoires de plusieurs pays, et organisé autour de HLA-G des congrès internationaux et ateliers de travail en 1998, 2000, 2003, 2006, 2009 et 2012 présidés par E.D. Carosella.

Le Service s'organise autour de deux laboratoires :

Immunogénétique et Expression des Gènes (LIEG)

Chef d'équipe : Dr Edgardo D. Carosella

Groupe de recherche sur la régulation de l’expression des gènes de la réponse immune
Groupe de recherche sur les mécanismes de la tolérance immunitaire

Immunologie de la Transplantation (LIT)

Chef d'équipe : Dr Nathalie Rouas-Freiss

Thèmes de recherche

Les recherches menées par le LIEG s'articulent autour des thèmes suivants :

Fonctions immunologiques de la molécule HLA-G dans les mécanismes d'immune tolérance. Caractérisation des différentes configurations structurales de la molécule HLA-G et de leurs récepteurs, étude fonctionnelle ;
Etude de la fonction et de la pertinence physio-pathologique de la molécule HLA-G au cours de pathologies inflammatoires, virales, et auto-immunes ;
Implication de la molécule HLA-G dans la greffe des cellules souches et embryonnaires et son application en médecine régénérative ;
Régulation et expression des gènes de la molécule HLA-G.

En ce qui concerne le LIT :

Notre équipe mène des travaux sur la fonction immunologique de la molécule HLA-G et ses implications en pathologies, notamment en transplantation et en cancérologie. Dans le contexte des tumeurs solides, nous avons démontré (I) l'expression de HLA-G dans les tumeurs de mélanome, du sein et de l'ovaire corrélée avec l'inflammation et l'agressivité de la tumeur. (II) l'induction d'expression d'HLA-G par des facteurs environnementaux tels que les cytokines. Et (III) l'implication fonctionnelle de l'expression de HLA-G permettant à la cellule tumorale d'échapper à l'action des cellules immunes. La progression d’une tumeur HLA-G+ a pu être enrayée in vivo chez la souris après blocage de HLA-G par un anticorps. Dans le contexte des tumeurs liquides, la forme soluble HLA-G inhibe (I) la croissance des clones érythroïdes malins de patients atteints de polycythemia vera, et (II) la prolifération de cellules B lymphomateuses et myélomateuses (Brevet N° PCT/FR2009/000965) révélant pour la première fois un rôle inattendu de HLA-G en tant qu'agent antitumoral au cours d'hémopathies. Ainsi, l'activité de HLA-G serait dépendante de la cellule tumorale selon qu'elle exprime ou non un récepteur inhibiteur capable de lier HLA-G. Bien que constituant un moyen pour les tumeurs solides d'échapper à l'immunosurveillance par le biais d'une inhibition de la réponse antitumorale, HLA-G peut être en mesure d'inhiber la croissance des tumeurs liquides exprimant un de ses récepteurs.

Dans le contexte de la transplantation, nous avons mené deux approches montrant (I) la corrélation clinique entre l’expression de HLA-G au niveau de transplants tolérés cardiaques, pulmonaires, hépatiques et rénaux et une acceptation de la greffe chez ces patients. Le lien entre l'expression de HLA-G et la tolérance observée chez les patients a pu être montré à travers l'activité immunosuppressive de molécules HLA-G purifiées à partir du plasma de patients tolérant leurs greffes. Une corrélation positive a été établie entre l'acceptation de la greffe, HLA-G, et des paramètres reliés à HLA-G tels que l'IL-10, les formes solubles CD4 et CD8 et la présence de cellules T suppressives CD3+CD4low or CD3+ CD8low. (II) l’induction in vivo de la sécrétion de HLA-G chez des patients transplantés rénaux traités par un nouvel immunosuppresseur, le Belatacept*. Les patients exprimant HLA-G pourraient ainsi bénéficier d’un traitement immunosuppresseur restreint réduisant ainsi les effets secondaires indésirables. De plus, l’utilisation de HLA-G ou de dérivés constituerait une nouvelle thérapie anti-rejet. A cet égard, les cellules souches mésenchymateuses ont montré leur efficacité thérapeutique en traitement adjuvant dans la greffe de moelle osseuse et en médecine régénératrice chez des patients irradiés. Nous avons récemment décrit que l’effet immunosuppresseur de ces cellules est dû à son expression de HLA-G. Notre objectif est donc de poursuivre ses travaux en analysant le potentiel thérapeutique de ces cellules en greffe et en réparation osseuse dans le cadre d'une participation à un consortium européen.

[hal-00271643] Maternal traces of deep common ancestry and asymmetric gene flow between Pygmy hunter-gatherers and Bantu-speaking farmers.

Date: 9 avr 2008 - 19:03

Desc: Two groups of populations with completely different lifestyles-the Pygmy hunter-gatherers and the Bantu-speaking farmers-coexist in Central Africa. We investigated the origins of these two groups and the interactions between them, by analyzing mtDNA variation in 1,404 individuals from 20 farming populations and 9 Pygmy populations from Central Africa, with the aim of shedding light on one of the most fascinating cultural transitions in human evolution (the transition from hunting and gathering to agriculture). Our data indicate that this region was colonized gradually, with an initial L1c-rich ancestral population ultimately giving rise to current-day farmers, who display various L1c clades, and to Pygmies, in whom L1c1a is the only surviving clade. Detailed phylogenetic analysis of complete mtDNA sequences for L1c1a showed this clade to be autochthonous to Central Africa, with its most recent branches shared between farmers and Pygmies. Coalescence analyses revealed that these two groups arose through a complex evolutionary process characterized by (i) initial divergence of the ancestors of contemporary Pygmies from an ancestral Central African population no more than approximately 70,000 years ago, (ii) a period of isolation between the two groups, accounting for their phenotypic differences, (iii) long-standing asymmetric maternal gene flow from Pygmies to the ancestors of the farming populations, beginning no more than approximately 40,000 years ago and persisting until a few thousand years ago, and (iv) enrichment of the maternal gene pool of the ancestors of the farming populations by the arrival and/or subsequent demographic expansion of L0a, L2, and L3 carriers.

[hal-02412838] Behavioral alterations associated with apoptosis and down-regulation of presenilin 1 in the brains of p53-deficient mice

Date: 15 déc 2019 - 23:08

Desc: Presenilin 1 (PS1) expression is repressed by the p53 tumor suppressor. As shown herein, wild-type PS1 is an effective antiapoptotic molecule capable of significantly inhibiting p53-dependent and p53-independent cell death. We analyzed, at the functional and molecular levels, the brains of p53 knockout mice. Surprisingly, we found that lack of p53 expression induces apoptotic brain lesions, accompanied by learning deficiency and behavioral alterations. p53-deficient mice show an unexpected overexpression of p21(waf1) with subsequent down-regulation of PS1 in their brains. This process is progressive and age-dependent. These data indicate that the p53 pathway, besides affecting tumor suppression, may play a major role in regulating neurobehavioral function and cell survival in the brain.

[hal-04092164] Co-Transplantation of Barcoded Lymphoid-Primed Multipotent (LMPP) and Common Lymphocyte (CLP) Progenitors Reveals a Major Contribution of LMPP to the Lymphoid Lineage

Date: 9 mai 2023 - 12:28

Desc: T cells have the potential to maintain immunological memory and self-tolerance by recognizing antigens from pathogens or tumors. In pathological situations, failure to generate de novo T cells causes immunodeficiency resulting in acute infections and complications. Hematopoietic stem cells (HSC) transplantation constitutes a valuable option to restore proper immune function. However, delayed T cell reconstitution is observed compared to other lineages. To overcome this difficulty, we developed a new approach to identify populations with efficient lymphoid reconstitution properties. To this end, we use a DNA barcoding strategy based on the insertion into a cell chromosome of a lentivirus (LV) carrying a non-coding DNA fragment named barcode (BC). These will segregate through cell divisions and be present in cells' progeny. The remarkable characteristic of the method is that different cell types can be tracked simultaneously in the same mouse. Thus, we in vivo barcoded LMPP and CLP progenitors to test their ability to reconstitute the lymphoid lineage. Barcoded progenitors were co-grafted in immuno-compromised mice and their fate analyzed by evaluating the BC composition in transplanted mice. The results highlight the predominant role of LMPP progenitors for lymphoid generation and reveal valuable novel insights to be reconsidered in clinical transplantation assays.

[hal-04236701] Méta-analyses protéogénomiques d’un effet Bystander radio-induit aux faibles doses

Date: 16 oct 2023 - 15:48

Desc: L'effet bystander radio-induit est un phénomène par lequel des dommages se développent dans des cellules non irradiées à proximité des cellules irradiées. Ces effets surviennent dès l’exposition aux rayonnements de faibles doses (gamme du mGy), expliquant au moins en partie certaines hypersensibilités à l’irradiation. Deux voies de communication intercellulaires ont été caractérisées : la première voie passe par les jonctions protéiques de cellule à cellule (gap junctions) et la deuxième est initiée à la suite de la libération de facteurs protéiques sécrétés, identifiés par les cellules voisines comme des signaux de stress. Cependant, les mécanismes de l'effet bystander ne sont pas encore bien connus et maîtrisés. Afin d’obtenir des connaissances plus détaillées de ces mécanismes de communication inter-cellulaire, nous proposons une stratégie expérimentale innovante permettant de différencier les protéomes de cellules irradiées mélangées avec des cellules bystander par protéogénomique, s’appuyant sur la combinaison de données exhaustives de génomique, transcriptomique et protéomique3–5. L’approche protéogénomique permet d’identifier l’ensemble des protéoformes induites par les mécanismes de mutations et d’épissage alternatif, notamment présentes dans des lignées immortalisées ou ayant subies des irradiations. Le projet comporte trois phases : une phase de faisabilité de la distinction de deux protéomes par protéogénomique, une deuxième phase de choix de lignées cellulaires pour maximiser l’effet bystander et leur distinction protéogénomique, et enfin une troisième phase consacrée à l’analyse la plus détaillée possible des acteurs cellulaires de la réponse lors de l’effet bystander. Des tests cellulaires ont permis de mettre en évidence des échanges de type bystander entre des cellules de chondrosarcome irradiées à quelques cGy et des chondrocytes immortalisées. Des résultats préliminaires de l’analyse protéogénomique permettent déjà d’appréhender les réponses bystander lorsque ces cellules sont en mélange. Ces résultats permettront de mettre en évidence de nouvelles protéines clés de l’effet bystander afin de les utiliser comme des marqueurs protéiques, qui pourraient ensuite être utiles pour le diagnostic d’hypersensibilité aux rayonnements. Dans un contexte d’hadronthérapie d’un chondrosarcome, un traitement par des ions accélérés d’une tumeur du cartilage, de tels marqueurs seront appréciables pour adapter la dose et la zone à irradier chez le patient.

[hal-04520366] Immunosuppressive Properties of Epidermal Keratinocytes Differ According to Their Immaturity Status

Date: 25 Mar 2024 - 16:12

Desc: Preservation of a functional keratinocyte stem cell pool is essential to ensure the long-term maintenance of epidermis integrity, through continuous physiological renewal and regeneration in case of injury. Protecting stem cells from inflammation and immune reactions is thus a critical issue that needs to be explored. Here, we show that the immature CD49f high precursor cell fraction from interfollicular epidermis keratinocytes, comprising stem cells and progenitors, is able to inhibit CD4 + T-cell proliferation. Of note, both the stem cell-enriched CD49f high /EGFR low subpopulation and the less immature CD49f high /EGFR high progenitors ensure this effect. Moreover, we show that HLA-G and PD-L1 immune checkpoints are overexpressed in CD49f high precursors, as compared to CD49f low differentiated keratinocytes. This potency may limit immune reactions against immature precursors including stem cells, and protect them from exacerbated inflammation. Further exploring this correlation between immuno-modulation and immaturity may open perspectives in allogenic cell therapies.