Variabilité de réponse aux psychotropes
Présentation
l'unité est constituée de 45 membres, chercheurs, enseignants-chercheurs, hospitalo-universitaires et personnels d’appui à la recherche des Facultés de Pharmacie Paris Descartes et de Médecine Paris Diderot.
Elle met son potentiel de recherche en neuropsychopharmacologie pré-clinique et clinique au service d’une recherche translationnelle visant à la personnalisation du traitement en psychiatrie et addictologie.
Ce projet très structurant s’appuie à la fois sur une plate-forme expérimentale in vivo et in vitro spécialisée dans l’étude de la barrière hémato-encéphalique, située à la Faculté de Pharmacie Paris Descartes, et sur les cohortes de patients des centres experts du service de psychiatrie et d’addictologie ainsi que du service de réanimation toxicologique du groupe hospitalier Saint-Louis-Lariboisière-Fernand Widal.
Les objectifs principaux du projet qui porte sur la compréhension des mécanismes responsables de la variabilité de réponse aux psychotropes en vue d’optimiser les traitements peuvent se résumer de la façon suivante :
- Caractériser les changements structuraux et moléculaires de la barrière hémato-encéphalique (BHE) en contexte pathologique ou exposée de façon chronique ou toxique aux psychotropes et identifier de nouveaux mécanismes de régulation d’échange et de transport à la BHE susceptibles d’expliquer la variabilité de réponse ;
- Identifier des signatures périphériques ou centrales prédictives de la rechute et de l’échec au traitement dans les conduites addictives et les troubles de l’humeur ;
- Caractériser les mécanismes de toxicité des psychotropes, seuls ou en association, en usage normal ou lors des surexpositions ainsi que ceux des nouvelles drogues « légales ou festives », et identifier les facteurs de vulnérabilité individuels.
Thèmes de recherche
Mécanismes de toxicité et optimisation thérapeutique des psychotropes
(Equipe 2, Bruno Mégarbane, Paris Diderot)
L’équipe est orientée vers l’identification des mécanismes de toxicité des psychotropes (y compris à potentiel d’abus et antalgiques centraux), en situation d'intoxication aigüe et de prescription. L’identification des facteurs de variabilité individuelle aux effets toxiques d’un psychotrope implique une approche transversale intégrant pharmacogénétique, pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamie (PD) ainsi que l’étude des mécanismes d’interactions médicamenteuses, source importante de variabilité de réponse chez des patients polymédiqués.
Deux thèmes de recherche sont particulièrement développés :
- Thème 1: Vulnérabilité aux psychotropes
- Thème 2 : Neurotoxicité du lithium
Mots-clés : Toxicologie clinique - Opioïdes - Nouvelles drogues récréatives - Interactions drogues-drogues - Modèles animaux d'intoxication - Toxicocinétique - Pléthysmographie.
Physiopathologie et cibles thérapeutiques de la barrière hémato-encéphalique
(Equipe 3, Xavier Declèves, Paris Descartes)
L’équipe 3 développe une recherche fondamentale visant à étudier deux fonctions essentielles de la BHE : le maintien de l’homéostasie cérébrale vis-à-vis de composés endogènes et le contrôle de l’exposition cérébrale aux médicaments psychotropes.
Grâce à une approche expérimentale intégrée du gène à la fonction dans des modèles rongeurs in vivo et in vitro (tissus isolés et modèles cellulaires humains), les mécanismes moléculaires régulant l’expression et l’activité des transporteurs et enzymes de la BHE ainsi que les conséquences fonctionnelles de ces modulations sont étudiés dans le cadre d’exposition à des drogues d’abus, de pathologies psychiatriques et/ou de leurs traitements en lien avec les deux orientations de recherche « addiction » et « maladie bipolaire » de l’Unité.
- Thème 1: Nouveaux mécanismes de transport et d’échange à la BHE
- Thème 2 : Dynamique et hétérogénéité de l’endothélium cérébral
Mots-clés : Physiologie et Physiopathologie de la barrière hémato-encéphalique - Signalisation et différenciation - Cellules endothéliales cérébrales - Transport et Métabolisme des psychotropes - Passage membranaire - Protéomique quantitative - Modélisation en Pharmacocinétique et Pharmacodynamie
Biomarqueurs de la rechute et de la réponse aux traitements dans les addictions et les troubles de l'humeur
(Equipe 1, Frank Bellivier, Paris Diderot)
La variabilité de la réponse de même que la prédiction de la rechute dans les pathologies récurrentes sont de vastes questions scientifiques. Cette variabilité de la réponse est particulièrement importante et imprévisible dans les addictions et dans les troubles de l’humeur rendant en grand partie compte des difficultés de prise en charge de ces pathologies. Pouvoir la prédire pour mieux la prévenir est un enjeu majeur pour le développement d'une médecine personnalisée.
Les thèmes développés par l’équipe 1 en collaboration avec les équipes 2 et 3 reposent sur l’étude et l’analyse de cohortes de patients recrutés à l’hôpital Fernand Widal, au centre Murger et dans le service de Psychiatrie, centre expert de la fondation Fondamental :
- Thème 1: Variabilité de la réponse thérapeutique aux psychotropes et identification de biomarqueurs prédictifs
- Thème 2 : Biomarqueurs prédictifs de la rechute dans les addictions et les troubles bipolaires
Mots-clés : Psychiatrie - Dépression bipolaire - Addiction - Rechute Neuropsychopharmacologie - Cohortes - Génomique - Essais cliniques.
[hal-02158495] Residual symptoms and specific functional impairments in euthymic patients with bipolar disorder
Date: 18 Jun 2019 - 11:22
Desc: Objectives: The aims of the present study were to confirm the impact of residual symptoms on overall functioning in a large sample of euthymic patients with bipolar disorder in real‐life conditions and to explore the relationship between residual symptoms and specific areas of functional impairment. Methods: This was a multicenter, cross‐sectional, non‐interventional study of euthymic outpatients with bipolar disorder. The Functioning Assessment Short Test was used to assess overall and specific domains of functioning (autonomy, occupational functioning, cognitive functioning, financial issues, interpersonal relationships, and leisure time). Various residual symptoms were assessed (residual mood symptoms, emotional dysregulation, sleep and sexual disorders, stigma, and perceived cognitive impairment). Logistic regression was used to determine the best model of association between functional domains and residual symptoms. Results: Almost half of the 468 patients included (42%) had poor overall functioning. Residual depressive symptoms appeared to have an impact on overall functioning and in nearly all areas of functioning. In addition, specific residual symptoms had significantly more negative effects on some domains of functioning in euthymic patients with bipolar disorder (residual manic symptoms and occupational stigma on autonomy, emotional inhibition on occupational functioning, residual manic symptoms on financial issues, family stigma on interpersonal relationships, and sexual function and occupational stigma on leisure time). Conclusions: Our findings highlight the importance of evaluating overall functioning in clinical practice as well as functional domains. They also indicate that some residuals symptoms in patients with bipolar disorder should be targeted in personalized treatment plans, in order to improve functioning in the domains in which the patient is most impaired.
[hal-03629974] Occurrence of side effects in treatment-resistant depression: role of clinical, socio-demographic and environmental characteristics
Date: 5 Apr 2022 - 12:34
Desc: Introduction: Treatment-resistant depression (TRD) is a disabling psychiatric condition characterized by the failure of two antidepressants (ADs). Since the occurrence of side effects (SEs) appears to be one of the main determinants of early discontinuation of pharmacological treatments contributing to a pseudo-resistance, the purpose of this study was to determine the parameters associated with the occurrence of SEs under ADs in a cohort of patients with TRD. Methods: An observational, cross-sectional, multicentre study was carried out using data from the French network of Expert Centers for TRD. For the 108 patients enrolled in the study, the statistical analyses focused on the overall occurrence and on the profile of the SEs (9 categories, 32 items). Results: SEs were influenced by age and sex and were positively associated with the intensity of anxious, depressive and suicidal symptoms, a history of childhood trauma (sexual abuse, emotional abuse and neglect), and negatively associated with self-esteem, and assessment of overall functioning. Conclusion: Using variables accessible in common practice, these results fall within the dynamic of a more tailored approach to medicine that could allow, through integrated pharmacological management, the continuation of antidepressant treatments, and therefore limit the risk of therapeutic failure.
[hal-01814746] Relevance of treated cocaine users’ retrospective memory of first cocaine use
Date: 13 Jun 2018 - 15:55
Desc: Little is known regarding between-subject variability in the subjective effects of first cocaine use. This study retrospectively assesses the subjective effects of first cocaine use in 160 current treatment-seeking cocaine use disorder patients. Subjective effects of first cocaine use were evaluated with an ad-hoc questionnaire used for cannabis effects. A principal component analysis (PCA) was performed, with resulting factors correlated with clinical variables (α = 0.05). Four factors emerged in the PCA, namely Anxiety (accounting for 21.5% of questionnaire variance), Disinhibition (17.3%), Tachypsychia (16%) and Calmness (13%). Male gender was associated with Disinhibition and Tachypsychia. Cocaine severity factors were associated with Disinhibition, Tachypsychia and Calmness. Opiate, sedative and poppers uses were associated with Anxiety, Tachypsychia and Calmness. The retrospective assessment of the subjective effects of first cocaine use shows significant variability. The different dimensions of subjective first effects are influenced by age, gender and previous substance use history, as well as characteristics of first cocaine use and cocaine-related outcomes.
[hal-02285187] What place for prolonged-release buprenorphine depot-formulation Buvidal® in the treatment arsenal of opioid dependence? Insights from the French experience on buprenorphine
Date: 12 Sep 2019 - 16:35
Desc: Introduction: Since the 1990s, opioid maintenance treatments (OMTs), i.e. mostly methadone and buprenorphine, have represented the therapeutic cornerstone of opioid dependence. In France, the public health strategy on opioid dependence, identified here as the 'French model', has consisted of offering a facilitated access to buprenorphine, to reach a large treatment coverage and reduce opioid-related mortality. Areas covered: Recently, a new formulation of subcutaneous buprenorphine depot (Buvidal®) has been approved in Europe for treatment of opioid dependence. The place of Buvidal® among the pre-existing arsenal of OMTs is discussed in the light of the pharmacological specificities of this new formulation, and with the particular standpoint of the French model on opioid dependence. Expert opinion: Buvidal® could constitute a promising treatment option mainly in case of: 1) OMT initiation, including in non-specialized addiction medicine care; 2) Discharge from prison or hospital; Diversion/misuse of 3) buprenorphine or 4) methadone; 5) Clinically stabilized patients wishing to avoid daily oral taking of the medication. As such, this new formulation should be highly accessible, which will require specific pathways through care as the product is intended to be administered by a healthcare professional.
[hal-02173492] Residual symptoms and functional performance in a large sample of euthymic bipolar patients in France (the OPTHYMUM study)
Date: 4 Jul 2019 - 15:56
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