Variabilité de réponse aux psychotropes
Présentation
l'unité est constituée de 45 membres, chercheurs, enseignants-chercheurs, hospitalo-universitaires et personnels d’appui à la recherche des Facultés de Pharmacie Paris Descartes et de Médecine Paris Diderot.
Elle met son potentiel de recherche en neuropsychopharmacologie pré-clinique et clinique au service d’une recherche translationnelle visant à la personnalisation du traitement en psychiatrie et addictologie.
Ce projet très structurant s’appuie à la fois sur une plate-forme expérimentale in vivo et in vitro spécialisée dans l’étude de la barrière hémato-encéphalique, située à la Faculté de Pharmacie Paris Descartes, et sur les cohortes de patients des centres experts du service de psychiatrie et d’addictologie ainsi que du service de réanimation toxicologique du groupe hospitalier Saint-Louis-Lariboisière-Fernand Widal.
Les objectifs principaux du projet qui porte sur la compréhension des mécanismes responsables de la variabilité de réponse aux psychotropes en vue d’optimiser les traitements peuvent se résumer de la façon suivante :
- Caractériser les changements structuraux et moléculaires de la barrière hémato-encéphalique (BHE) en contexte pathologique ou exposée de façon chronique ou toxique aux psychotropes et identifier de nouveaux mécanismes de régulation d’échange et de transport à la BHE susceptibles d’expliquer la variabilité de réponse ;
- Identifier des signatures périphériques ou centrales prédictives de la rechute et de l’échec au traitement dans les conduites addictives et les troubles de l’humeur ;
- Caractériser les mécanismes de toxicité des psychotropes, seuls ou en association, en usage normal ou lors des surexpositions ainsi que ceux des nouvelles drogues « légales ou festives », et identifier les facteurs de vulnérabilité individuels.
Thèmes de recherche
Mécanismes de toxicité et optimisation thérapeutique des psychotropes
(Equipe 2, Bruno Mégarbane, Paris Diderot)
L’équipe est orientée vers l’identification des mécanismes de toxicité des psychotropes (y compris à potentiel d’abus et antalgiques centraux), en situation d'intoxication aigüe et de prescription. L’identification des facteurs de variabilité individuelle aux effets toxiques d’un psychotrope implique une approche transversale intégrant pharmacogénétique, pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamie (PD) ainsi que l’étude des mécanismes d’interactions médicamenteuses, source importante de variabilité de réponse chez des patients polymédiqués.
Deux thèmes de recherche sont particulièrement développés :
- Thème 1: Vulnérabilité aux psychotropes
- Thème 2 : Neurotoxicité du lithium
Mots-clés : Toxicologie clinique - Opioïdes - Nouvelles drogues récréatives - Interactions drogues-drogues - Modèles animaux d'intoxication - Toxicocinétique - Pléthysmographie.
Physiopathologie et cibles thérapeutiques de la barrière hémato-encéphalique
(Equipe 3, Xavier Declèves, Paris Descartes)
L’équipe 3 développe une recherche fondamentale visant à étudier deux fonctions essentielles de la BHE : le maintien de l’homéostasie cérébrale vis-à-vis de composés endogènes et le contrôle de l’exposition cérébrale aux médicaments psychotropes.
Grâce à une approche expérimentale intégrée du gène à la fonction dans des modèles rongeurs in vivo et in vitro (tissus isolés et modèles cellulaires humains), les mécanismes moléculaires régulant l’expression et l’activité des transporteurs et enzymes de la BHE ainsi que les conséquences fonctionnelles de ces modulations sont étudiés dans le cadre d’exposition à des drogues d’abus, de pathologies psychiatriques et/ou de leurs traitements en lien avec les deux orientations de recherche « addiction » et « maladie bipolaire » de l’Unité.
- Thème 1: Nouveaux mécanismes de transport et d’échange à la BHE
- Thème 2 : Dynamique et hétérogénéité de l’endothélium cérébral
Mots-clés : Physiologie et Physiopathologie de la barrière hémato-encéphalique - Signalisation et différenciation - Cellules endothéliales cérébrales - Transport et Métabolisme des psychotropes - Passage membranaire - Protéomique quantitative - Modélisation en Pharmacocinétique et Pharmacodynamie
Biomarqueurs de la rechute et de la réponse aux traitements dans les addictions et les troubles de l'humeur
(Equipe 1, Frank Bellivier, Paris Diderot)
La variabilité de la réponse de même que la prédiction de la rechute dans les pathologies récurrentes sont de vastes questions scientifiques. Cette variabilité de la réponse est particulièrement importante et imprévisible dans les addictions et dans les troubles de l’humeur rendant en grand partie compte des difficultés de prise en charge de ces pathologies. Pouvoir la prédire pour mieux la prévenir est un enjeu majeur pour le développement d'une médecine personnalisée.
Les thèmes développés par l’équipe 1 en collaboration avec les équipes 2 et 3 reposent sur l’étude et l’analyse de cohortes de patients recrutés à l’hôpital Fernand Widal, au centre Murger et dans le service de Psychiatrie, centre expert de la fondation Fondamental :
- Thème 1: Variabilité de la réponse thérapeutique aux psychotropes et identification de biomarqueurs prédictifs
- Thème 2 : Biomarqueurs prédictifs de la rechute dans les addictions et les troubles bipolaires
Mots-clés : Psychiatrie - Dépression bipolaire - Addiction - Rechute Neuropsychopharmacologie - Cohortes - Génomique - Essais cliniques.
[hal-04681091] Impact of harmonization of collection tubes on Alzheimer's disease diagnosis
Date: 29 8 月 2024 - 13:30
Desc: Abstract Objective The objective of this study was to analyze differences in biomarker outcomes before and after harmonization of cerebrospinal fluid (CSF) collection tubes in Alzheimer's disease (AD) diagnosis. Methods We analyzed data from French memory centers that switched from different CSF collection tubes to a common one. A total of 1966 patients were included in the study. CSF concentrations of β‐amyloid 1–42 (Aβ42), total tau, and phosphorylated tau (p‐tau181) were measured in each center using the same commercial enzyme‐linked immunoabsorbent assay (ELISA) kits. The diagnostic value of CSF biomarkers according to the type of tube used was then assessed using different cutoffs. Results The predictive value of Aβ42 was highly affected by the type of collection tube used. The optimal cutoff value for p‐tau181 appeared not to be affected by the type of collection tube whereas that of total tau was slightly changed. New optimal cutoff values were then computed. Conclusions In a routine clinical environment, the selection of the collection tube and biomarker cutoff value makes a major difference in AD biological diagnosis. The use of a common collection tube among different centers will reduce the risk of misdiagnosis and incorrect patient stratification.
[hal-01899922] In Vivo Visualization of Delta Opioid Receptors upon Physiological Activation Uncovers a Distinct Internalization Profile
Date: 11 12 月 2022 - 14:33
Desc: G-protein-coupled receptors (GPCRs) mediate numerous physiological functions and represent prime therapeutic targets. Receptor trafficking upon agonist stimulation is critical for GPCR function, but examining this process in vivo remains a true challenge. Using knock-in mice expressing functional fluorescent delta opioid receptors under the control of the endogenous promoter, we visualized in vivo internalization of this native GPCR upon physiological stimulation. We developed a paradigm in which animals were made dependent on morphine in a drug-paired context. When re-exposed to this context in a drug-free state, mice showed context-dependent withdrawal signs and activation of the hippocampus. Receptor internalization was transiently detected in a subset of CA1 neurons, uncovering regionally restricted opioid peptide release. Importantly, a pool of surface receptors always remained, which contrasts with the in vivo profile previously established for exogenous drug-induced internalization. Therefore, a distinct response is observed at the receptor level upon a physiological or pharmacological stimulation. Altogether, direct in vivo GPCR visualization enables mapping receptor stimulation promoted by a behavioral challenge and represents a powerful approach to study endogenous GPCR physiology.
[hal-01482633] Resistant depression : potentiation strategies
Date: 3 Mar 2017 - 16:51
Desc: Lithium is among the most classically recommended add-on therapeutic ă strategy for the management of depressive patients showing unsuccessful ă response to standard antidepressant medications. ă The effectiveness of the add-on strategy with lithium requires achieving ă plasma levels above 0.5 mEq/L. ă Mood-stabilizing antiepileptic drugs such as carbamazepine, valproate ă derivatives or lamotrigine have not demonstrated conclusive therapeutic ă effects for the management of depressive patients showing unsuccessful ă response to standard antidepressant medications. ă Thyroid hormones are considered among the currently recommended add-on ă therapeutic strategy for the management of depressive patients showing ă unsuccessful response to standard antidepressant medications. ă The effectiveness of the add-on strategy with thyroid hormones requires ă achieving plasma concentration of TSH close to the lower limits at the ă normal range (0.4 mUI/L) or even below it. Second-generation ă antipsychotics such as aripiprazole or quetiapine have consistently ă demonstrated significant therapeutic effects for the management of ă depressive patients showing unsuccessful response to standard ă antidepressant medications. ă Second-generation antipsychotics however require the careful monitoring ă of both cardiovascular and metabolic adverse effects.
[hal-01482632] Resistant depression : Switching and combining strategies of ă antidepressant medications
Date: 3 Mar 2017 - 16:51
Desc: Switching antidepressant medication may be helpful in depressed patients ă having no benefit from the initial antidepressant treatment. ă Before considering switching strategy, the initial antidepressant ă treatment should produce no therapeutic effect after at least 4 weeks of ă administration at adequate dosage. ă Choosing an antidepressant of pharmacologically distinct profile fails ă to consistently demonstrate a significant superiority in terms of ă effectiveness over the switching to another antidepressant within the ă same pharmacological class. ă Augmenting SSRI/SNRIs with mirtazapine/mianserin has become the most ă recommended strategy of antidepressant combinations. ă Augmenting SSRI with tricyclic drugs is now a less recommended strategy ă of antidepressant combinations given the increased risk for the ă occurrence of pharmacokinetic drug-drug interactions and adverse ă effects.
[hal-02353503] Bisubstrate analogues as structural tools to investigate m 6 A methyltransferase active sites
Date: 7 11 月 2019 - 12:34
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