Variabilité de réponse aux psychotropes
Présentation
l'unité est constituée de 45 membres, chercheurs, enseignants-chercheurs, hospitalo-universitaires et personnels d’appui à la recherche des Facultés de Pharmacie Paris Descartes et de Médecine Paris Diderot.
Elle met son potentiel de recherche en neuropsychopharmacologie pré-clinique et clinique au service d’une recherche translationnelle visant à la personnalisation du traitement en psychiatrie et addictologie.
Ce projet très structurant s’appuie à la fois sur une plate-forme expérimentale in vivo et in vitro spécialisée dans l’étude de la barrière hémato-encéphalique, située à la Faculté de Pharmacie Paris Descartes, et sur les cohortes de patients des centres experts du service de psychiatrie et d’addictologie ainsi que du service de réanimation toxicologique du groupe hospitalier Saint-Louis-Lariboisière-Fernand Widal.
Les objectifs principaux du projet qui porte sur la compréhension des mécanismes responsables de la variabilité de réponse aux psychotropes en vue d’optimiser les traitements peuvent se résumer de la façon suivante :
- Caractériser les changements structuraux et moléculaires de la barrière hémato-encéphalique (BHE) en contexte pathologique ou exposée de façon chronique ou toxique aux psychotropes et identifier de nouveaux mécanismes de régulation d’échange et de transport à la BHE susceptibles d’expliquer la variabilité de réponse ;
- Identifier des signatures périphériques ou centrales prédictives de la rechute et de l’échec au traitement dans les conduites addictives et les troubles de l’humeur ;
- Caractériser les mécanismes de toxicité des psychotropes, seuls ou en association, en usage normal ou lors des surexpositions ainsi que ceux des nouvelles drogues « légales ou festives », et identifier les facteurs de vulnérabilité individuels.
Thèmes de recherche
Mécanismes de toxicité et optimisation thérapeutique des psychotropes
(Equipe 2, Bruno Mégarbane, Paris Diderot)
L’équipe est orientée vers l’identification des mécanismes de toxicité des psychotropes (y compris à potentiel d’abus et antalgiques centraux), en situation d'intoxication aigüe et de prescription. L’identification des facteurs de variabilité individuelle aux effets toxiques d’un psychotrope implique une approche transversale intégrant pharmacogénétique, pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamie (PD) ainsi que l’étude des mécanismes d’interactions médicamenteuses, source importante de variabilité de réponse chez des patients polymédiqués.
Deux thèmes de recherche sont particulièrement développés :
- Thème 1: Vulnérabilité aux psychotropes
- Thème 2 : Neurotoxicité du lithium
Mots-clés : Toxicologie clinique - Opioïdes - Nouvelles drogues récréatives - Interactions drogues-drogues - Modèles animaux d'intoxication - Toxicocinétique - Pléthysmographie.
Physiopathologie et cibles thérapeutiques de la barrière hémato-encéphalique
(Equipe 3, Xavier Declèves, Paris Descartes)
L’équipe 3 développe une recherche fondamentale visant à étudier deux fonctions essentielles de la BHE : le maintien de l’homéostasie cérébrale vis-à-vis de composés endogènes et le contrôle de l’exposition cérébrale aux médicaments psychotropes.
Grâce à une approche expérimentale intégrée du gène à la fonction dans des modèles rongeurs in vivo et in vitro (tissus isolés et modèles cellulaires humains), les mécanismes moléculaires régulant l’expression et l’activité des transporteurs et enzymes de la BHE ainsi que les conséquences fonctionnelles de ces modulations sont étudiés dans le cadre d’exposition à des drogues d’abus, de pathologies psychiatriques et/ou de leurs traitements en lien avec les deux orientations de recherche « addiction » et « maladie bipolaire » de l’Unité.
- Thème 1: Nouveaux mécanismes de transport et d’échange à la BHE
- Thème 2 : Dynamique et hétérogénéité de l’endothélium cérébral
Mots-clés : Physiologie et Physiopathologie de la barrière hémato-encéphalique - Signalisation et différenciation - Cellules endothéliales cérébrales - Transport et Métabolisme des psychotropes - Passage membranaire - Protéomique quantitative - Modélisation en Pharmacocinétique et Pharmacodynamie
Biomarqueurs de la rechute et de la réponse aux traitements dans les addictions et les troubles de l'humeur
(Equipe 1, Frank Bellivier, Paris Diderot)
La variabilité de la réponse de même que la prédiction de la rechute dans les pathologies récurrentes sont de vastes questions scientifiques. Cette variabilité de la réponse est particulièrement importante et imprévisible dans les addictions et dans les troubles de l’humeur rendant en grand partie compte des difficultés de prise en charge de ces pathologies. Pouvoir la prédire pour mieux la prévenir est un enjeu majeur pour le développement d'une médecine personnalisée.
Les thèmes développés par l’équipe 1 en collaboration avec les équipes 2 et 3 reposent sur l’étude et l’analyse de cohortes de patients recrutés à l’hôpital Fernand Widal, au centre Murger et dans le service de Psychiatrie, centre expert de la fondation Fondamental :
- Thème 1: Variabilité de la réponse thérapeutique aux psychotropes et identification de biomarqueurs prédictifs
- Thème 2 : Biomarqueurs prédictifs de la rechute dans les addictions et les troubles bipolaires
Mots-clés : Psychiatrie - Dépression bipolaire - Addiction - Rechute Neuropsychopharmacologie - Cohortes - Génomique - Essais cliniques.
[hal-01862276] Prevalence and outcome of heparin-induced thrombocytopenia diagnosed under veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation a retrospective nationwide study
Date: 27 8 月 2018 - 12:26
Desc: Purpose - Thrombocytopenia is a frequent and serious adverse event in patients treated with veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation (VA-ECMO) for refractory cardiogenic shock. Similarly to postcardiac surgery patients, heparin-induced thrombocytopenia (HIT) could represent the causative underlying mechanism. However, the epidemiology as well as related mortality regarding HIT and VA-ECMO remains largely unknown. We aimed to define the prevalence and associated 90-day mortality of HIT diagnosed under VA-ECMO. Methods - This retrospective study included patients under VA-ECMO from 20 French centers between 2012 and 2016. Selected patients were hospitalized for more than 3 days with high clinical suspicion of HIT and positive anti-PF4/heparin antibodies. Patients were classified according to results of functional tests as having either Confirmed or Excluded HIT. Results - A total of 5797 patients under VA-ECMO were screened; 39/5797 met the inclusion criteria, with HIT confirmed in 21/5797 patients (0.36% [95% CI] [0.21-0.52]). Fourteen of 39 patients (35.9% [20.8-50.9]) with suspected HIT were ultimately excluded because of negative functional assays. Drug-induced thrombocytopenia tended to be more frequent in Excluded HIT at the time of HIT suspicion (p = 0.073). The platelet course was similar between Confirmed and Excluded HIT (p = 0.65). Mortality rate was 33.3% [13.2-53.5] in Confirmed and 50% [23.8-76.2] in Excluded HIT (p = 0.48). Conclusions - Prevalence of HIT among patients under VA-ECMO is extremely low at 0.36% with an associated mortality rate of 33.3%, which appears to be in the same range as that observed in patients treated with VA-ECMO without HIT. In addition, HIT was ultimately ruled out in one-third of patients with clinical suspicion of HIT and positive anti-PF4/heparin antibodies.
[hal-02272467] Which actigraphic variables optimally characterize the sleep-wake cycle of individuals with bipolar disorders? Significant outcomes
Date: 27 8 月 2019 - 18:12
Desc: OBJECTIVE: To examine which combination of objectively measured actigraphy parameters best characterizes the sleep-wake cycle of euthymic individuals with bipolar disorder (BD) compared with healthy controls (HC). METHODS: Sixty-one BD cases and 61 matched HC undertook 21 consecutive days of actigraphy. Groups were compared using discriminant function analyses (DFA) that explored dimensions derived from mean values of sleep parameters (Model 1); variability of sleep parameters (2); daytime activity (3); and combined sleep and activity parameters (4). Exploratory within-group analyses examined characteristics associated with misclassification. RESULTS: After controlling for depressive symptoms, the combined model (4) correctly classified 75% cases, while the sleep models (1 and 2) correctly classified 87% controls. The area under the curve favored the combined model (0.86). Age was significantly associated with misclassification among HC, while a diagnosis of BD-II was associated with an increased risk of misclassifications of cases. CONCLUSION: Including sleep variability and activity parameters alongside measures of sleep quantity improves the characterization of cases of euthymic BD and helps distinguish them from HC. If replicated, the findings indicate that traditional approaches to actigraphy (examining mean values for the standard set of sleep parameters) may represent a suboptimal approach to understanding sleep-wake cycles in BD.
[hal-04061430] Sex-related differences in the efficacy of Baclofen enantiomers on self-administered alcohol in a binge drinking pattern and dopamine release in the core of the nucleus accumbens
Date: 6 4 月 2023 - 19:15
Desc: Introduction: Clinical studies on the effectiveness of Baclofen in alcohol use disorder (AUD) yielded mixed results possibly because of differential effects of the enantiomers and sex-related differences. Here we examined the effect of the different Baclofen enantiomers on alcohol intake and on evoked dopamine release in the core of the nucleus accumbens (NAcc) in male and female Long Evans rats. Methods: Rats were trained to chronically self-administer 20% alcohol solution in daily binge drinking sessions and were treated with the different forms of Baclofen [RS(±), R(+) and S(−)]. The effects on the evoked dopamine release within the core of the nucleus accumbens were measured in brain slices from the same animals and the alcohol naïve animals using the fast scan cyclic voltammetry technique. Results: RS(±)-Baclofen reduced alcohol intake regardless of sex but more females were non-responders to the treatment. R(+)-Baclofen also reduced alcohol intake regardless of sex but females were less sensitive than males. S(−)-Baclofen did not have any effect on average but in some individuals, especially in the females, it did increase alcohol intake by at least 100%. There were no sex differences in Baclofen pharmacokinetic but a strong negative correlation was found in females with a paradoxical effect of increased alcohol intake with higher blood Baclofen concentration. Chronic alcohol intake reduced the sensitivity to the effect of Baclofen on evoked dopamine release and S(−)-Baclofen increased dopamine release specifically in females. Discussion: Our results demonstrate a sex-dependent effect of the different forms of Baclofen with no or negative effects (meaning an increase in alcohol self-administration) in subgroup of females that could be linked to a differential effect on dopamine release and should warrant future clinical studies on alcohol use disorder pharmacotherapy that will deeply analyze sex difference.
[hal-03655655] Dépression résistante : les stratégies de changement et d’association de médicaments antidépresseurs
Date: 29 4 月 2022 - 19:44
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[hal-03655656] Dépression résistante : les stratégies de potentialisation
Date: 29 4 月 2022 - 19:46
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