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Variabilité de réponse aux psychotropes

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Université Paris Diderot, INSERM

Présentation

l'unité est constituée de 45 membres, chercheurs, enseignants-chercheurs, hospitalo-universitaires et personnels d’appui à la recherche des Facultés de Pharmacie Paris Descartes et de Médecine Paris Diderot.

Elle met son potentiel de recherche en neuropsychopharmacologie pré-clinique et clinique au service d’une recherche translationnelle visant à la personnalisation du traitement en psychiatrie et addictologie.

Ce projet très structurant s’appuie à la fois sur une plate-forme expérimentale in vivo et in vitro spécialisée dans l’étude de la barrière hémato-encéphalique, située à la Faculté de Pharmacie Paris Descartes, et sur les cohortes de patients des centres experts du service de psychiatrie et d’addictologie ainsi que du service de réanimation toxicologique du groupe hospitalier Saint-Louis-Lariboisière-Fernand Widal.

Les objectifs principaux du projet qui porte sur la compréhension des mécanismes responsables de la variabilité de réponse aux psychotropes en vue d’optimiser les traitements peuvent se résumer de la façon suivante :

Caractériser les changements structuraux et moléculaires de la barrière hémato-encéphalique (BHE) en contexte pathologique ou exposée de façon chronique ou toxique aux psychotropes et identifier de nouveaux mécanismes de régulation d’échange et de transport à la BHE susceptibles d’expliquer la variabilité de réponse ;
Identifier des signatures périphériques ou centrales prédictives de la rechute et de l’échec au traitement dans les conduites addictives et les troubles de l’humeur ;
Caractériser les mécanismes de toxicité des psychotropes, seuls ou en association, en usage normal ou lors des surexpositions ainsi que ceux des nouvelles drogues « légales ou festives », et identifier les facteurs de vulnérabilité individuels.

Thèmes de recherche

Mécanismes de toxicité et optimisation thérapeutique des psychotropes

(Equipe 2, Bruno Mégarbane, Paris Diderot)

L’équipe est orientée vers l’identification des mécanismes de toxicité des psychotropes (y compris à potentiel d’abus et antalgiques centraux), en situation d'intoxication aigüe et de prescription. L’identification des facteurs de variabilité individuelle aux effets toxiques d’un psychotrope implique une approche transversale intégrant pharmacogénétique, pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamie (PD) ainsi que l’étude des mécanismes d’interactions médicamenteuses, source importante de variabilité de réponse chez des patients polymédiqués.

Deux thèmes de recherche sont particulièrement développés :
- Thème 1: Vulnérabilité aux psychotropes
- Thème 2 : Neurotoxicité du lithium

Mots-clés : Toxicologie clinique - Opioïdes - Nouvelles drogues récréatives - Interactions drogues-drogues - Modèles animaux d'intoxication - Toxicocinétique - Pléthysmographie.

Physiopathologie et cibles thérapeutiques de la barrière hémato-encéphalique

(Equipe 3, Xavier Declèves, Paris Descartes)

L’équipe 3 développe une recherche fondamentale visant à étudier deux fonctions essentielles de la BHE : le maintien de l’homéostasie cérébrale vis-à-vis de composés endogènes et le contrôle de l’exposition cérébrale aux médicaments psychotropes.
Grâce à une approche expérimentale intégrée du gène à la fonction dans des modèles rongeurs in vivo et in vitro (tissus isolés et modèles cellulaires humains), les mécanismes moléculaires régulant l’expression et l’activité des transporteurs et enzymes de la BHE ainsi que les conséquences fonctionnelles de ces modulations sont étudiés dans le cadre d’exposition à des drogues d’abus, de pathologies psychiatriques et/ou de leurs traitements en lien avec les deux orientations de recherche « addiction » et « maladie bipolaire » de l’Unité.

- Thème 1: Nouveaux mécanismes de transport et d’échange à la BHE

- Thème 2 : Dynamique et hétérogénéité de l’endothélium cérébral

Mots-clés : Physiologie et Physiopathologie de la barrière hémato-encéphalique - Signalisation et différenciation - Cellules endothéliales cérébrales - Transport et Métabolisme des psychotropes - Passage membranaire - Protéomique quantitative - Modélisation en Pharmacocinétique et Pharmacodynamie

Biomarqueurs de la rechute et de la réponse aux traitements dans les addictions et les troubles de l'humeur

(Equipe 1, Frank Bellivier, Paris Diderot)

La variabilité de la réponse de même que la prédiction de la rechute dans les pathologies récurrentes sont de vastes questions scientifiques. Cette variabilité de la réponse est particulièrement importante et imprévisible dans les addictions et dans les troubles de l’humeur rendant en grand partie compte des difficultés de prise en charge de ces pathologies. Pouvoir la prédire pour mieux la prévenir est un enjeu majeur pour le développement d'une médecine personnalisée.

Les thèmes développés par l’équipe 1 en collaboration avec les équipes 2 et 3 reposent sur l’étude et l’analyse de cohortes de patients recrutés à l’hôpital Fernand Widal, au centre Murger et dans le service de Psychiatrie, centre expert de la fondation Fondamental :

- Thème 1: Variabilité de la réponse thérapeutique aux psychotropes et identification de biomarqueurs prédictifs

- Thème 2 : Biomarqueurs prédictifs de la rechute dans les addictions et les troubles bipolaires

Mots-clés : Psychiatrie - Dépression bipolaire - Addiction - Rechute Neuropsychopharmacologie - Cohortes - Génomique - Essais cliniques.

[hal-02272467] Which actigraphic variables optimally characterize the sleep-wake cycle of individuals with bipolar disorders? Significant outcomes

Date: 27 aoû 2019 - 18:12

Desc: OBJECTIVE: To examine which combination of objectively measured actigraphy parameters best characterizes the sleep-wake cycle of euthymic individuals with bipolar disorder (BD) compared with healthy controls (HC). METHODS: Sixty-one BD cases and 61 matched HC undertook 21 consecutive days of actigraphy. Groups were compared using discriminant function analyses (DFA) that explored dimensions derived from mean values of sleep parameters (Model 1); variability of sleep parameters (2); daytime activity (3); and combined sleep and activity parameters (4). Exploratory within-group analyses examined characteristics associated with misclassification. RESULTS: After controlling for depressive symptoms, the combined model (4) correctly classified 75% cases, while the sleep models (1 and 2) correctly classified 87% controls. The area under the curve favored the combined model (0.86). Age was significantly associated with misclassification among HC, while a diagnosis of BD-II was associated with an increased risk of misclassifications of cases. CONCLUSION: Including sleep variability and activity parameters alongside measures of sleep quantity improves the characterization of cases of euthymic BD and helps distinguish them from HC. If replicated, the findings indicate that traditional approaches to actigraphy (examining mean values for the standard set of sleep parameters) may represent a suboptimal approach to understanding sleep-wake cycles in BD.

[hal-01743764] Hydrocortisone plus Fludrocortisone for Adults with Septic Shock

Date: 26 Mar 2018 - 17:40

Desc: Background - Septic shock is characterized by dysregulation of the host response to infection, with circulatory, cellular, and metabolic abnormalities. We hypothesized that therapy with hydrocortisone plus fludrocortisone or with drotrecogin alfa (activated), which can modulate the host response, would improve the clinical outcomes of patients with septic shock. Methods - In this multicenter, double-blind, randomized trial with a 2-by-2 factorial design, we evaluated the effect of hydrocortisone-plus-fludrocortisone therapy, drotrecogin alfa (activated), the combination of the three drugs, or their respective placebos. The primary outcome was 90-day all-cause mortality. Secondary outcomes included mortality at intensive care unit (ICU) discharge and hospital discharge and at day 28 and day 180 and the number of days alive and free of vasopressors, mechanical ventilation, or organ failure. After drotrecogin alfa (activated) was withdrawn from the market, the trial continued with a two-group parallel design. The analysis compared patients who received hydrocortisone plus fludrocortisone with those who did not (placebo group). Results - Among the 1241 patients included in the trial, the 90-day mortality was 43.0% (264 of 614 patients) in the hydrocortisone-plus-fludrocortisone group and 49.1% (308 of 627 patients) in the placebo group (P=0.03). The relative risk of death in the hydrocortisone-plus-fludrocortisone group was 0.88 (95% confidence interval, 0.78 to 0.99). Mortality was significantly lower in the hydrocortisone-plus-fludrocortisone group than in the placebo group at ICU discharge (35.4% vs. 41.0%, P=0.04), hospital discharge (39.0% vs. 45.3%, P=0.02), and day 180 (46.6% vs. 52.5%, P=0.04) but not at day 28 (33.7% and 38.9%, respectively; P=0.06). The number of vasopressor-free days to day 28 was significantly higher in the hydrocortisone-plus-fludrocortisone group than in the placebo group (17 vs. 15 days, P<0.001), as was the number of organ-failure-free days (14 vs. 12 days, P=0.003). The number of ventilator-free days was similar in the two groups (11 days in the hydrocortisone-plus-fludrocortisone group and 10 in the placebo group, P=0.07). The rate of serious adverse events did not differ significantly between the two groups, but hyperglycemia was more common in hydrocortisone-plus-fludrocortisone group. Conclusions - In this trial involving patients with septic shock, 90-day all-cause mortality was lower among those who received hydrocortisone plus fludrocortisone than among those who received placebo. (Funded by Programme Hospitalier de Recherche Clinique 2007 of the French Ministry of Social Affairs and Health; APROCCHSS ClinicalTrials.gov number, NCT00625209 .).

[inserm-02164989] Evolution of Exchangeable Copper and Relative Exchangeable Copper through the Course of Wilson's Disease in the Long Evans Cinnamon Rat

Date: 25 juin 2019 - 16:02

Desc: BACKGROUND: Wilson's disease (WD) is an inherited disorder of copper metabolism leading to liver failure and/or neurological impairment. Its diagnosis often remains difficult even with genetic testing. Relative exchangeable copper (REC) has recently been described as a reliable serum diagnostic marker for WD. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: The aim of this study was to validate the use of REC in the Long Evans Cinnamon (LEC) rat, an animal model for WD, and to study its relevance under different conditions in comparison with conventional markers. Two groups of LEC rats and one group of Long-Evans (LE) rats were clinically and biologically monitored from 6 to 28 weeks of age. One group of LEC rats was given copper-free food. The other groups had normal food. Blood samples were collected each month and different serum markers for WD (namely ceruloplasmin oxidase activity, exchangeable copper (CuEXC), total serum copper and REC) and acute liver failure (serum transaminases and bilirubinemia) were tested. Every LEC rat under normal food developed acute liver failure (ALF), with 40% global mortality. Serum transaminases and bilirubinemia along with total serum copper and exchangeable copper levels increased with the onset of acute liver failure. A correlation was observed between CuEXC values and the severity of ALF. Cut-off values were different between young and adult rats and evolved because of age and/or liver failure. Only REC, with values >19%, was able to discriminate LEC groups from the LE control group at every time point in the study. REC sensitivity and specificity reached 100% in adults rats. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: REC appears to be independent of demographic or clinical data in LEC rats. It is a very simple and reliable blood test for the diagnosis of copper toxicosis owing to a lack of ATP7B function. CuEXC can be used as an accurate biomarker of copper overload.

[hal-01798415] Les biomarqueurs du liquide cérébro-spinal dans la maladie d’Alzheimer : un outil de recherche utile dans la pratique clinique courante des consultations mémoire pour les cas complexes

Date: 9 mai 2023 - 10:17

Desc: The role of biomarkers in clinical research was recently highlighted in the new criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease. Cerebro-spinal fluid (CSF) biomarkers (total Tau protein, threonine 181 phosphorylated Tau protein and amyloid Aβ1-42 peptide) are associated with cerebral neuropathological lesions observed in Alzheimer's disease (neuronal death, neurofibrillary tangle with abnormal Tau deposits and amyloid plaque). Aβ1-40 amyloid peptide dosage helps to interpret Aβ1-42 results. As suggested in the latest international criteria and the French HAS (Haute Autorité de santé) recommendations, using theses CSF biomarkers should not be systematic but sometimes could be performed to improve confidence about the diagnostic of Alzheimer's disease in young subjects or in complex clinical situations. Future biomarkers actually in development will additionally help in diagnostic process (differential diagnosis) and in prognostic evaluation of neurodegenerative diseases.