Génétique et physiopathologie des maladies cérébro-vasculaires

L'activité de ce laboratoire est centrée sur l'étude des maladies neuro-vasculaires héréditaires avec 2 objectifs:

• Identification des gènes impliqués
• Caractérisation de la fonction normale de ces gènes et des mécanismes conduisant des mutations à un phénotype malade. Nous avons identifié les gènes du CADASIL (gène NOTCH3), des angiomes caverneux (gènes CCM1 /KRIT1, CCM2/MGC4607, CCM3/PDCD10).

L'identification de ces gènes a été suivie de la création de différents modèles murins visant à explorer la voie de signalisation Notch3 et les conséquences des mutations de ce gène sur l'homéostasie vasculaire le rôle du gène CCM2 et les conséquences de son invalidation sur l'angiogenèse cérébrale. Un important programme de recherche clinique visant à identifier les gènes impliqués dans les maladies héréditaires des petites artères sans mutation du gène Notch3 a par ailleurs été récemment mis en place.

• Programme de recherche Notch3 / CADASIL

Les maladies des petites artères cérébrales sont à l'origine d'au moins 20% des accidents vasculaires cérébraux et d'une grande proportion de démences vasculaires. Les mécanismes physiopathogéniques de ces affections sont très mal connus et il n'existe actuellement pas de traitement. Nos travaux de recherche sont centrés sur l'étude d'une forme héréditaire, autosomique dominante, de maladie des petites artères cérébrales découverte au début des années 90, et dénommée CADASIL. Nous avions montré que CADASIL est causée par des mutations très stéréotypées du gène Notch3. Nos efforts portent depuis dans 3 directions :

- nous étudions le rôle normal et la voie de signalisation Notch3,
- nous poursuivons l'étude des mécanismes physiopathogéniques de la maladie CADASIL et
- nous tentons d'identifier et de tester des stratégies thérapeutiques appliquées à la maladie CADASIL.

• Programme Angiomes Caverneux et gènes CCM

Les angiomes caverneux ou cavernomes (ou CCM: Cerebral Cavernous Malformations) sont des lésions vasculaires du système nerveux central (SNC) responsables d'hémorragies cérébrales. Dans 20 % des cas cette affection est autosomique dominante. Nous avons identifié les 3 gènes CCM et montré que cette affection est liée à une perte de fonction quel que soit le gène muté. Pour tenter de comprendre dans quels compartiments du cerveau (neuronal ? vasculaire ?), à quelle étape du développement et comment une perte de fonction de ces gènes CCM entraîne ces anomalies vasculaires, nous avons utilisé le système Cre pour créer plusieurs mutants du gène CCM2, incluant deux modèles inactivés de façon conditionnelle soit dans les cellules neurales (nestine-Cre) soit dans les cellules endothéliales (tie2-Cre). La caractérisation de ces mutants est en cours.

• Programme Identification des gènes impliqués dans les maladies héréditaires des petites artères de cause inconnue

​Par une double approche " gènes candidats " et " génétique inverse ".