Une marque épigénétique responsable de la réplication ADN

Jean-Charles Cadoret, maître de conférences à l’université Paris Diderot et responsable de l’équipe « Pathologies de la réplication de l’ADN » à l’Institut Jacques Monod, étudie la réplication de l’ADN, et ses recherches s’articulent particulièrement autour des polymérases qui le synthétisent pendant la phase-S du cycle cellulaire ainsi que leur régulation.

Avant chaque division, les cellules doivent copier leur génome le plus fidèlement possible sous peine de mort cellulaire ou d'établissement de cellules cancéreuses. Ce processus se nomme la réplication de l'ADN et démarre en de multiples sites spécifiques, appelés origines de réplication. Un programme spatio-temporel contrôle le positionnement et le moment d'activation de ces origines au cours de la phase S du cycle cellulaire

En association avec l’équipe d’Éric Julien à Montpellier, et celle d’Aloys Schepers à Munich, Jean-Charles Cadoret a  permis de caractériser pour la première fois le rôle de la marque épigénétique H4K20Me3 dans le processus de l’initiation de la réplication. En particulier, cette marque est importante pour déterminer le moment d’activation des origines à des endroits précis du génome.

Alors que la génétique correspond à l’étude des gènes, l’épigénétique s’intéresse, elle, à une « couche » d’informations complémentaires pour leur régulation. Elle s’agglomère soit autour de certaines protéines, appelées histones, soit sur l’ADN directement via des modifications chimiques sur certains résidus moléculaires.

Ces modifications peuvent entraîner la formation de chromatine qui peut être plus ou moins condensée. On parle alors d’euchromatine, la chromatine ouverte dans laquelle l’ADN est accessible, et d'hétérochromatine, une chromatine plus dense qui rend difficile l’accès à l’ADN et à son information. Comment cet état fermé, où l’information est difficile d’accès, peut être régulé pour le processus de la réplication ? Voilà la question que ce sont posée ces trois chercheurs.

Eric Julien, de l’Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier, venait de concevoir un mutant pour l’enzyme qui induit la marque épigénétique H4K20Me3. Ensemble, ces derniers ont réalisé de nombreuses expériences afin de connaître le programme temporel des activations des origines et ont obtenu des profils pour chaque chromosome du génome humain.

Découvrir qu’une marque épigénétique est responsable de l’initiation de la réplication dans une zone spécifique est une grande découverte scientifique. C’est la première fois qu’est caractérisée ce processus dans une région qui se trouve dans de la chromatine fermée.

références

Histone H4K20 tri‐methylation at late‐firing origins ensures timely heterochromatin replication
The EMBO Journal, le 04 août 2017
Julien Brustel, Nina Kirstein, Fanny Izard, Charlotte Grimaud, Paulina Prorok, Christelle Cayrou, Gunnar Schotta, Alhassan F Abdelsamie, Jérôme Déjardin, Marcel Méchali, Giuseppe Baldacci, Claude Sardet, Jean‐Charles Cadoret, Aloys Schepers, Eric Julien