Service de Recherches en Hémato-Immunologie
Présentation
Le Service de Recherches en Hémato-Immunologie (SRHI) a pour mission l'étude des mécanismes de tolérance immunitaire des greffes tissulaires (solides et liquides), ainsi que des mécanismes immunologiques d'échappement tumoral à la surveillance de l'hôte. Les travaux menés par le SRHI depuis 1992 ont été à l'origine de la description de la fonction de la molécule HLA-G. Le SRHI a établi sa position de leader international sur ce sujet, fédéré de nombreux laboratoires de plusieurs pays, et organisé autour de HLA-G des congrès internationaux et ateliers de travail en 1998, 2000, 2003, 2006, 2009 et 2012 présidés par E.D. Carosella.
Le Service s'organise autour de deux laboratoires :
Immunogénétique et Expression des Gènes (LIEG)
Chef d'équipe : Dr Edgardo D. Carosella
- Groupe de recherche sur la régulation de l’expression des gènes de la réponse immune
- Groupe de recherche sur les mécanismes de la tolérance immunitaire
Immunologie de la Transplantation (LIT)
Chef d'équipe : Dr Nathalie Rouas-Freiss
Thèmes de recherche
Les recherches menées par le LIEG s'articulent autour des thèmes suivants :
- Fonctions immunologiques de la molécule HLA-G dans les mécanismes d'immune tolérance. Caractérisation des différentes configurations structurales de la molécule HLA-G et de leurs récepteurs, étude fonctionnelle ;
- Etude de la fonction et de la pertinence physio-pathologique de la molécule HLA-G au cours de pathologies inflammatoires, virales, et auto-immunes ;
- Implication de la molécule HLA-G dans la greffe des cellules souches et embryonnaires et son application en médecine régénérative ;
- Régulation et expression des gènes de la molécule HLA-G.
En ce qui concerne le LIT :
Notre équipe mène des travaux sur la fonction immunologique de la molécule HLA-G et ses implications en pathologies, notamment en transplantation et en cancérologie. Dans le contexte des tumeurs solides, nous avons démontré (I) l'expression de HLA-G dans les tumeurs de mélanome, du sein et de l'ovaire corrélée avec l'inflammation et l'agressivité de la tumeur. (II) l'induction d'expression d'HLA-G par des facteurs environnementaux tels que les cytokines. Et (III) l'implication fonctionnelle de l'expression de HLA-G permettant à la cellule tumorale d'échapper à l'action des cellules immunes. La progression d’une tumeur HLA-G+ a pu être enrayée in vivo chez la souris après blocage de HLA-G par un anticorps. Dans le contexte des tumeurs liquides, la forme soluble HLA-G inhibe (I) la croissance des clones érythroïdes malins de patients atteints de polycythemia vera, et (II) la prolifération de cellules B lymphomateuses et myélomateuses (Brevet N° PCT/FR2009/000965) révélant pour la première fois un rôle inattendu de HLA-G en tant qu'agent antitumoral au cours d'hémopathies. Ainsi, l'activité de HLA-G serait dépendante de la cellule tumorale selon qu'elle exprime ou non un récepteur inhibiteur capable de lier HLA-G. Bien que constituant un moyen pour les tumeurs solides d'échapper à l'immunosurveillance par le biais d'une inhibition de la réponse antitumorale, HLA-G peut être en mesure d'inhiber la croissance des tumeurs liquides exprimant un de ses récepteurs.
Dans le contexte de la transplantation, nous avons mené deux approches montrant (I) la corrélation clinique entre l’expression de HLA-G au niveau de transplants tolérés cardiaques, pulmonaires, hépatiques et rénaux et une acceptation de la greffe chez ces patients. Le lien entre l'expression de HLA-G et la tolérance observée chez les patients a pu être montré à travers l'activité immunosuppressive de molécules HLA-G purifiées à partir du plasma de patients tolérant leurs greffes. Une corrélation positive a été établie entre l'acceptation de la greffe, HLA-G, et des paramètres reliés à HLA-G tels que l'IL-10, les formes solubles CD4 et CD8 et la présence de cellules T suppressives CD3+CD4low or CD3+ CD8low. (II) l’induction in vivo de la sécrétion de HLA-G chez des patients transplantés rénaux traités par un nouvel immunosuppresseur, le Belatacept*. Les patients exprimant HLA-G pourraient ainsi bénéficier d’un traitement immunosuppresseur restreint réduisant ainsi les effets secondaires indésirables. De plus, l’utilisation de HLA-G ou de dérivés constituerait une nouvelle thérapie anti-rejet. A cet égard, les cellules souches mésenchymateuses ont montré leur efficacité thérapeutique en traitement adjuvant dans la greffe de moelle osseuse et en médecine régénératrice chez des patients irradiés. Nous avons récemment décrit que l’effet immunosuppresseur de ces cellules est dû à son expression de HLA-G. Notre objectif est donc de poursuivre ses travaux en analysant le potentiel thérapeutique de ces cellules en greffe et en réparation osseuse dans le cadre d'une participation à un consortium européen.
[cea-04557657] Hypoxia inducible factor-1 mediates the expression of the immune checkpoint HLA-G in glioma cells through hypoxia response element located in exon 2
Date: 24 Abr 2024 - 14:32
Desc: HLA-G is an immune checkpoint molecule with specific relevance in cancer immunotherapy. It was first identified in cytotrophoblasts, protecting the fetus from maternal rejection. HLA-G tissue expression is very restricted but induced in numerous malignant tumors such as glioblastoma, contributing to their immune escape. Hypoxia occurs during placenta and tumor development and was shown to activate HLA-G. We aimed to elucidate the mechanisms of HLA-G activation under conditions combining hypoxia-mimicking treatment and 5-aza-2’deoxycytidine, a DNA demethylating agent used in anti-cancer therapy which also induces HLA-G. Both treatments enhanced the amount of HLA-G mRNA and protein in HLA-G negative U251MG glioma cells. Electrophoretic Mobility Shift Assays and luciferase reporter gene assays revealed that HLA-G upregulation depends on Hypoxia Inducible Factor-1 (HIF-1) and a hypoxia responsive element (HRE) located in exon 2. A polymorphic HRE at –966 bp in the 5’UT region may modulate the magnitude of the response mediated by the exon 2 HRE. We suggest that therapeutic strategies should take into account that HLA-G expression in response to hypoxic tumor environment is dependent on HLA-G gene polymorphism and DNA methylation state at the HLA-G locus.
[hal-01207287] Adipose Tissue Is a Neglected Viral Reservoir and an Inflammatory Site during Chronic HIV and SIV Infection
Date: 20 Nov 2015 - 18:07
Desc: Two of the crucial aspects of human immunodeficiency virus (HIV) infection are (i) viral persistence in reservoirs (precluding viral eradication) and (ii) chronic inflammation (directly associated with all-cause morbidities in antiretroviral therapy (ART)-controlled HIV-infected patients). The objective of the present study was to assess the potential involvement of adipose tissue in these two aspects. Adipose tissue is composed of adipocytes and the stromal vascular fraction (SVF); the latter comprises immune cells such as CD4+ T cells and macrophages (both of which are important target cells for HIV). The inflammatory potential of adipose tissue has been extensively described in the context of obesity. During HIV infection, the inflammatory profile of adipose tissue has been revealed by the occurrence of lipodystrophies (primarily related to ART). Data on the impact of HIV on the SVF (especially in individuals not receiving ART) are scarce. We first analyzed the impact of simian immunodeficiency virus (SIV) infection on abdominal subcutaneous and visceral adipose tissues in SIVmac251 infected macaques and found that both adipocytes and adipose tissue immune cells were affected. The adipocyte density was elevated, and adipose tissue immune cells presented enhanced immune activation and/or inflammatory profiles. We detected cell-associated SIV DNA and RNA in the SVF and in sorted CD4+ T cells and macrophages from adipose tissue. We demonstrated that SVF cells (including CD4+ T cells) are infected in ART-controlled HIV-infected patients. Importantly, the production of HIV RNA was detected by in situ hybridization, and after the in vitro reactivation of sorted CD4+ T cells from adipose tissue. We thus identified adipose tissue as a crucial cofactor in both viral persistence and chronic immune activation/inflammation during HIV infection. These observations open up new therapeutic strategies for limiting the size of the viral reservoir and decreasing low-grade chronic inflammation via the modulation of adipose tissue-related pathways
[hal-04236701] Méta-analyses protéogénomiques d’un effet Bystander radio-induit aux faibles doses
Date: 16 Oct 2023 - 15:48
Desc: L'effet bystander radio-induit est un phénomène par lequel des dommages se développent dans des cellules non irradiées à proximité des cellules irradiées. Ces effets surviennent dès l’exposition aux rayonnements de faibles doses (gamme du mGy), expliquant au moins en partie certaines hypersensibilités à l’irradiation. Deux voies de communication intercellulaires ont été caractérisées : la première voie passe par les jonctions protéiques de cellule à cellule (gap junctions) et la deuxième est initiée à la suite de la libération de facteurs protéiques sécrétés, identifiés par les cellules voisines comme des signaux de stress. Cependant, les mécanismes de l'effet bystander ne sont pas encore bien connus et maîtrisés. Afin d’obtenir des connaissances plus détaillées de ces mécanismes de communication inter-cellulaire, nous proposons une stratégie expérimentale innovante permettant de différencier les protéomes de cellules irradiées mélangées avec des cellules bystander par protéogénomique, s’appuyant sur la combinaison de données exhaustives de génomique, transcriptomique et protéomique3–5. L’approche protéogénomique permet d’identifier l’ensemble des protéoformes induites par les mécanismes de mutations et d’épissage alternatif, notamment présentes dans des lignées immortalisées ou ayant subies des irradiations. Le projet comporte trois phases : une phase de faisabilité de la distinction de deux protéomes par protéogénomique, une deuxième phase de choix de lignées cellulaires pour maximiser l’effet bystander et leur distinction protéogénomique, et enfin une troisième phase consacrée à l’analyse la plus détaillée possible des acteurs cellulaires de la réponse lors de l’effet bystander. Des tests cellulaires ont permis de mettre en évidence des échanges de type bystander entre des cellules de chondrosarcome irradiées à quelques cGy et des chondrocytes immortalisées. Des résultats préliminaires de l’analyse protéogénomique permettent déjà d’appréhender les réponses bystander lorsque ces cellules sont en mélange. Ces résultats permettront de mettre en évidence de nouvelles protéines clés de l’effet bystander afin de les utiliser comme des marqueurs protéiques, qui pourraient ensuite être utiles pour le diagnostic d’hypersensibilité aux rayonnements. Dans un contexte d’hadronthérapie d’un chondrosarcome, un traitement par des ions accélérés d’une tumeur du cartilage, de tels marqueurs seront appréciables pour adapter la dose et la zone à irradier chez le patient.
[hal-04092164] Co-Transplantation of Barcoded Lymphoid-Primed Multipotent (LMPP) and Common Lymphocyte (CLP) Progenitors Reveals a Major Contribution of LMPP to the Lymphoid Lineage
Date: 9 Mayo 2023 - 12:28
Desc: T cells have the potential to maintain immunological memory and self-tolerance by recognizing antigens from pathogens or tumors. In pathological situations, failure to generate de novo T cells causes immunodeficiency resulting in acute infections and complications. Hematopoietic stem cells (HSC) transplantation constitutes a valuable option to restore proper immune function. However, delayed T cell reconstitution is observed compared to other lineages. To overcome this difficulty, we developed a new approach to identify populations with efficient lymphoid reconstitution properties. To this end, we use a DNA barcoding strategy based on the insertion into a cell chromosome of a lentivirus (LV) carrying a non-coding DNA fragment named barcode (BC). These will segregate through cell divisions and be present in cells' progeny. The remarkable characteristic of the method is that different cell types can be tracked simultaneously in the same mouse. Thus, we in vivo barcoded LMPP and CLP progenitors to test their ability to reconstitute the lymphoid lineage. Barcoded progenitors were co-grafted in immuno-compromised mice and their fate analyzed by evaluating the BC composition in transplanted mice. The results highlight the predominant role of LMPP progenitors for lymphoid generation and reveal valuable novel insights to be reconsidered in clinical transplantation assays.
[hal-02412850] Inhibition of presenilin 1 expression is promoted by p53 and p21WAF-1and results in apoptosis and tumor suppression
Date: 15 Dic 2019 - 23:27
Desc: Previously, we cloned a cDNA fragment, TSIP 2 (tumor suppressor inhibited pathway clone 2), that detects by northern blot analysis of M1-LTR6 cells a 3-kb mRNA downregulated during p53-induced apoptosis. Cloning the full-length TSIP 2 cDNA showed that it corresponds to the presenilin 1 (PS1) gene, in which mutations have been reported in early-onset familial Alzheimer's disease. Here we demonstrate that PS1 is downregulated in a series of model systems for p53-dependent and p53-independent apoptosis and tumor suppression. To investigate the biological relevance of this downregulation, we stably transfected U937 cells with antisense PS1 cDNA. The downregulation of PS1 in these U937 transfectants results in reduced growth with an increased fraction of the cells in apoptosis. When injected into mice homozygous for severe combined immunodeficiency disease (scid/scid mice), these cells show a suppression of their malignant phenotype. Our results indicate that PS1, initially identified in a neurodegenerative disease, may also be involved in the regulation of cancer-related pathways.
Autres contacts
Institut Universitaire d'Hématologie (IUH)
Hôpital St Louis - Pavillon Lailler
1, avenue Claude Vellefaux
75475 PARIS CEDEX 10