Service de Recherches en Hémato-Immunologie
Présentation
Le Service de Recherches en Hémato-Immunologie (SRHI) a pour mission l'étude des mécanismes de tolérance immunitaire des greffes tissulaires (solides et liquides), ainsi que des mécanismes immunologiques d'échappement tumoral à la surveillance de l'hôte. Les travaux menés par le SRHI depuis 1992 ont été à l'origine de la description de la fonction de la molécule HLA-G. Le SRHI a établi sa position de leader international sur ce sujet, fédéré de nombreux laboratoires de plusieurs pays, et organisé autour de HLA-G des congrès internationaux et ateliers de travail en 1998, 2000, 2003, 2006, 2009 et 2012 présidés par E.D. Carosella.
Le Service s'organise autour de deux laboratoires :
Immunogénétique et Expression des Gènes (LIEG)
Chef d'équipe : Dr Edgardo D. Carosella
- Groupe de recherche sur la régulation de l’expression des gènes de la réponse immune
- Groupe de recherche sur les mécanismes de la tolérance immunitaire
Immunologie de la Transplantation (LIT)
Chef d'équipe : Dr Nathalie Rouas-Freiss
Thèmes de recherche
Les recherches menées par le LIEG s'articulent autour des thèmes suivants :
- Fonctions immunologiques de la molécule HLA-G dans les mécanismes d'immune tolérance. Caractérisation des différentes configurations structurales de la molécule HLA-G et de leurs récepteurs, étude fonctionnelle ;
- Etude de la fonction et de la pertinence physio-pathologique de la molécule HLA-G au cours de pathologies inflammatoires, virales, et auto-immunes ;
- Implication de la molécule HLA-G dans la greffe des cellules souches et embryonnaires et son application en médecine régénérative ;
- Régulation et expression des gènes de la molécule HLA-G.
En ce qui concerne le LIT :
Notre équipe mène des travaux sur la fonction immunologique de la molécule HLA-G et ses implications en pathologies, notamment en transplantation et en cancérologie. Dans le contexte des tumeurs solides, nous avons démontré (I) l'expression de HLA-G dans les tumeurs de mélanome, du sein et de l'ovaire corrélée avec l'inflammation et l'agressivité de la tumeur. (II) l'induction d'expression d'HLA-G par des facteurs environnementaux tels que les cytokines. Et (III) l'implication fonctionnelle de l'expression de HLA-G permettant à la cellule tumorale d'échapper à l'action des cellules immunes. La progression d’une tumeur HLA-G+ a pu être enrayée in vivo chez la souris après blocage de HLA-G par un anticorps. Dans le contexte des tumeurs liquides, la forme soluble HLA-G inhibe (I) la croissance des clones érythroïdes malins de patients atteints de polycythemia vera, et (II) la prolifération de cellules B lymphomateuses et myélomateuses (Brevet N° PCT/FR2009/000965) révélant pour la première fois un rôle inattendu de HLA-G en tant qu'agent antitumoral au cours d'hémopathies. Ainsi, l'activité de HLA-G serait dépendante de la cellule tumorale selon qu'elle exprime ou non un récepteur inhibiteur capable de lier HLA-G. Bien que constituant un moyen pour les tumeurs solides d'échapper à l'immunosurveillance par le biais d'une inhibition de la réponse antitumorale, HLA-G peut être en mesure d'inhiber la croissance des tumeurs liquides exprimant un de ses récepteurs.
Dans le contexte de la transplantation, nous avons mené deux approches montrant (I) la corrélation clinique entre l’expression de HLA-G au niveau de transplants tolérés cardiaques, pulmonaires, hépatiques et rénaux et une acceptation de la greffe chez ces patients. Le lien entre l'expression de HLA-G et la tolérance observée chez les patients a pu être montré à travers l'activité immunosuppressive de molécules HLA-G purifiées à partir du plasma de patients tolérant leurs greffes. Une corrélation positive a été établie entre l'acceptation de la greffe, HLA-G, et des paramètres reliés à HLA-G tels que l'IL-10, les formes solubles CD4 et CD8 et la présence de cellules T suppressives CD3+CD4low or CD3+ CD8low. (II) l’induction in vivo de la sécrétion de HLA-G chez des patients transplantés rénaux traités par un nouvel immunosuppresseur, le Belatacept*. Les patients exprimant HLA-G pourraient ainsi bénéficier d’un traitement immunosuppresseur restreint réduisant ainsi les effets secondaires indésirables. De plus, l’utilisation de HLA-G ou de dérivés constituerait une nouvelle thérapie anti-rejet. A cet égard, les cellules souches mésenchymateuses ont montré leur efficacité thérapeutique en traitement adjuvant dans la greffe de moelle osseuse et en médecine régénératrice chez des patients irradiés. Nous avons récemment décrit que l’effet immunosuppresseur de ces cellules est dû à son expression de HLA-G. Notre objectif est donc de poursuivre ses travaux en analysant le potentiel thérapeutique de ces cellules en greffe et en réparation osseuse dans le cadre d'une participation à un consortium européen.
[hal-00690715] Expression of functional soluble human leucocyte antigen-G molecules in lymphoproliferative disorders.
Date: 24 Apr 2012 - 12:39
Desc: Membrane-bound and soluble human leucocyte antigen-G (sHLA-G) molecules display immunotolerant properties favouring tumour cell escape from immune surveillance. sHLA-G molecules have been detected in several tumour pathologies; this study aimed to evaluate sHLA-G expression in lymphoproliferative disorders. sHLA-G plasma level was significantly increased in 110 of 178 newly diagnosed lymphoid proliferations cases i.e. 59% of chronic lymphocytic leukaemia, 65% of B non-Hodgkin lymphomas (NHL) and 58% of T-NHL. To assess the mechanisms involved in this secretion, the differential effect of cytokines was tested in in vitro cultures of NHL cells. A significant induction of sHLA-G level was shown in T-NHL in contrast with B-NHL and normal equivalent cells, after cytokine stimulation with (i) interferongamma (IFNgamma), interleukin-2 (IL-2) and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, (ii) IL-10 and (iii) transforming growth factor beta. An impact of microenvironment on sHLA-G expression was found in B-NHL as shown by the in vitro effect of addition of normal monocytes. Finally, a functional effect of sHLA-G molecules purified from pathologic plasma was demonstrated by their strong capacity to inhibit T-cell proliferation at concentrations currently observed during these disorders. These results suggest that functional sHLA-G molecules are upregulated in lymphoproliferative disorders which can support their potential immunomodulatory role during this pathology.
[hal-04236701] Méta-analyses protéogénomiques d’un effet Bystander radio-induit aux faibles doses
Date: 16 Oct 2023 - 15:48
Desc: L'effet bystander radio-induit est un phénomène par lequel des dommages se développent dans des cellules non irradiées à proximité des cellules irradiées. Ces effets surviennent dès l’exposition aux rayonnements de faibles doses (gamme du mGy), expliquant au moins en partie certaines hypersensibilités à l’irradiation. Deux voies de communication intercellulaires ont été caractérisées : la première voie passe par les jonctions protéiques de cellule à cellule (gap junctions) et la deuxième est initiée à la suite de la libération de facteurs protéiques sécrétés, identifiés par les cellules voisines comme des signaux de stress. Cependant, les mécanismes de l'effet bystander ne sont pas encore bien connus et maîtrisés. Afin d’obtenir des connaissances plus détaillées de ces mécanismes de communication inter-cellulaire, nous proposons une stratégie expérimentale innovante permettant de différencier les protéomes de cellules irradiées mélangées avec des cellules bystander par protéogénomique, s’appuyant sur la combinaison de données exhaustives de génomique, transcriptomique et protéomique3–5. L’approche protéogénomique permet d’identifier l’ensemble des protéoformes induites par les mécanismes de mutations et d’épissage alternatif, notamment présentes dans des lignées immortalisées ou ayant subies des irradiations. Le projet comporte trois phases : une phase de faisabilité de la distinction de deux protéomes par protéogénomique, une deuxième phase de choix de lignées cellulaires pour maximiser l’effet bystander et leur distinction protéogénomique, et enfin une troisième phase consacrée à l’analyse la plus détaillée possible des acteurs cellulaires de la réponse lors de l’effet bystander. Des tests cellulaires ont permis de mettre en évidence des échanges de type bystander entre des cellules de chondrosarcome irradiées à quelques cGy et des chondrocytes immortalisées. Des résultats préliminaires de l’analyse protéogénomique permettent déjà d’appréhender les réponses bystander lorsque ces cellules sont en mélange. Ces résultats permettront de mettre en évidence de nouvelles protéines clés de l’effet bystander afin de les utiliser comme des marqueurs protéiques, qui pourraient ensuite être utiles pour le diagnostic d’hypersensibilité aux rayonnements. Dans un contexte d’hadronthérapie d’un chondrosarcome, un traitement par des ions accélérés d’une tumeur du cartilage, de tels marqueurs seront appréciables pour adapter la dose et la zone à irradier chez le patient.
[hal-04092164] Co-Transplantation of Barcoded Lymphoid-Primed Multipotent (LMPP) and Common Lymphocyte (CLP) Progenitors Reveals a Major Contribution of LMPP to the Lymphoid Lineage
Date: 9 May 2023 - 12:28
Desc: T cells have the potential to maintain immunological memory and self-tolerance by recognizing antigens from pathogens or tumors. In pathological situations, failure to generate de novo T cells causes immunodeficiency resulting in acute infections and complications. Hematopoietic stem cells (HSC) transplantation constitutes a valuable option to restore proper immune function. However, delayed T cell reconstitution is observed compared to other lineages. To overcome this difficulty, we developed a new approach to identify populations with efficient lymphoid reconstitution properties. To this end, we use a DNA barcoding strategy based on the insertion into a cell chromosome of a lentivirus (LV) carrying a non-coding DNA fragment named barcode (BC). These will segregate through cell divisions and be present in cells' progeny. The remarkable characteristic of the method is that different cell types can be tracked simultaneously in the same mouse. Thus, we in vivo barcoded LMPP and CLP progenitors to test their ability to reconstitute the lymphoid lineage. Barcoded progenitors were co-grafted in immuno-compromised mice and their fate analyzed by evaluating the BC composition in transplanted mice. The results highlight the predominant role of LMPP progenitors for lymphoid generation and reveal valuable novel insights to be reconsidered in clinical transplantation assays.
[hal-01777755] Mesenchymal Stem Cells Derived from Human Bone Marrow and Adipose Tissue Maintain Their Immunosuppressive Properties After Chondrogenic Differentiation: Role of HLA-G
Date: 25 Apr 2018 - 10:51
Desc: Mesenchymal stem cells (MSC) have emerged as alternative sources of stem cells for regenerative medicine because of their multipotency and strong immune-regulatory properties. Also, human leukocyte antigen G (HLA-G) is an important mediator of MSC-mediated immunomodulation. However, it is unclear whether MSC retain their immune-privileged potential after differentiation. As promising candidates for cartilage tissue engineering, the immunogenic and immunomodulatory properties of chondro-differentiated MSC (chondro-MSC) require in-depth exploration. In the present study, we used the alginate/hyaluronic acid (Alg/HA) hydrogel scaffold and induced both bone marrow- and adipose tissue-derived MSC into chondrocytes in three-dimensional condition. Then, MSC before and after chondrocyte differentiation were treated or not with interferon γ and tumor necrosis factor α mimicking inflammatory conditions and were compared side by side using flow cytometry, mixed lymphocyte reaction, and immunostaining assays. Results showed that chondro-MSC were hypoimmunogenic and could exert immunosuppression on HLA-mismatched peripheral blood mononuclear cells as well as undifferentiated MSC did. This alloproliferation inhibition mediated by MSC or chondro-MSC was dose dependent. Meanwhile, chondro-MSC exerted inhibition on natural killer cell-mediated cytolysis. Also, we showed that HLA-G expression was upregulated in chondro-MSC under hypoxia context and could be boosted in allogenic settings. Besides, the Alg/HA hydrogel scaffold was hypoimmunogenic and its addition for supporting MSC chondrocyte differentiation did not modify the immune properties of MSC. Finally, considering their chondro-regenerative potential and their retained immunosuppressive capacity, MSC constitute promising allogenic sources of stem cells for cartilage repair.
[hal-00271643] Maternal traces of deep common ancestry and asymmetric gene flow between Pygmy hunter-gatherers and Bantu-speaking farmers.
Date: 9 Apr 2008 - 19:03
Desc: Two groups of populations with completely different lifestyles-the Pygmy hunter-gatherers and the Bantu-speaking farmers-coexist in Central Africa. We investigated the origins of these two groups and the interactions between them, by analyzing mtDNA variation in 1,404 individuals from 20 farming populations and 9 Pygmy populations from Central Africa, with the aim of shedding light on one of the most fascinating cultural transitions in human evolution (the transition from hunting and gathering to agriculture). Our data indicate that this region was colonized gradually, with an initial L1c-rich ancestral population ultimately giving rise to current-day farmers, who display various L1c clades, and to Pygmies, in whom L1c1a is the only surviving clade. Detailed phylogenetic analysis of complete mtDNA sequences for L1c1a showed this clade to be autochthonous to Central Africa, with its most recent branches shared between farmers and Pygmies. Coalescence analyses revealed that these two groups arose through a complex evolutionary process characterized by (i) initial divergence of the ancestors of contemporary Pygmies from an ancestral Central African population no more than approximately 70,000 years ago, (ii) a period of isolation between the two groups, accounting for their phenotypic differences, (iii) long-standing asymmetric maternal gene flow from Pygmies to the ancestors of the farming populations, beginning no more than approximately 40,000 years ago and persisting until a few thousand years ago, and (iv) enrichment of the maternal gene pool of the ancestors of the farming populations by the arrival and/or subsequent demographic expansion of L0a, L2, and L3 carriers.
Autres contacts
Institut Universitaire d'Hématologie (IUH)
Hôpital St Louis - Pavillon Lailler
1, avenue Claude Vellefaux
75475 PARIS CEDEX 10