Une vie de dengue : de nouvelles cibles antivirales identifiées

Le virus de la dengue -comme tous les autres virus- détourne à son profit de nombreuses fonctions de la cellule hôte pour accomplir son cycle infectieux. Des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de l’université Paris Diderot viennent d’identifier, pour la première fois, l’ensemble des facteurs cellulaires qui interagissent avec le virus au cours de sa réplication.

En apportant la preuve de concept qu’il est possible d’inhiber certaines de ces molécules, les scientifiques ouvrent la voie à la possibilité de nouvelles thérapies antivirales contre la dengue mais aussi contre d’autres virus de la même famille tels que le virus ZIKA ou celui du Nil occidental. Ces travaux sont publiés dans la revue Cell Reports.

Le virus de la dengue est un problème de santé public majeur qui touche des millions de personnes dans le monde et pour lequel aucun traitement antiviral n’est disponible. Le seul vaccin disponible aujourd’hui, n’est recommandé par l’OMS que dans les contextes géographiques (nationaux ou infranationaux) de forte endémicité et pour les personnes ayant déjà été infectées au moins une fois. Le virus provoque dans l’organisme des affections souvent bénignes allant de fièvres légères à modérées mais peut aussi entrainer des fièvres hémorragiques qui peuvent s’avérer fatales notamment pour les enfants.

Le génome du virus de la dengue est une molécule d’ARN qui code pour 3 protéines structurales formant la particule virale ainsi que pour 7 protéines dites non-structurales (NS). Ces dernières assurent d’une part la réplication du virus dans l’organisme hôte et, d’autre part, le contrôle de la réponse immunitaire antivirale de celui-ci. Ces deux fonctions sont essentielles à la survie du virus dans l’organisme infecté.

Au cours du cycle infectieux, les protéines NS s’assemblent et recrutent des facteurs cellulaires encore mal connus pour former un complexe de réplication essentiel à l’amplification du génome viral. La compréhension de cette étape cruciale dans la vie du virus est primordiale si les chercheurs veulent trouver des stratégies pour endiguer l’infection.

En utilisant des mini-génomes modifiés du virus de la dengue, l’équipe d’Ali Amara du laboratoire « Pathologie et virologie moléculaire » (Inserm, CNRS, Université Paris Diderot) à l'Institut Universitaire d'Hématologie, en collaboration avec le Dr Pierre-Olivier Vidalain du Laboratoire de chimie et biochimie pharmacologiques et toxicologiques (Université Paris Descartes, CNRS), a réussi à purifier et à analyser la composition protéique du complexe de réplication du virus de la dengue. Ce travail a permis d’identifier tout un réseau de facteurs cellulaires interagissant avec les protéines NS lors du cycle infectieux. Certains agissent comme des facteurs de restriction du virus alors que d’autres sont essentiels à sa réplication.

Les chercheurs ont également apporté la preuve de concept que ces interactions, entre le virus et la cellule hôte, sont des cibles potentielles pour des thérapies antivirales nouvelles. Pour cela, ils ont d’abord montré que le complexe cellulaire OST, qui assure normalement le transfert de motifs sucrés sur les protéines cellulaires, est aussi détourné par le virus pour servir à certaines de ses propres protéines. Les scientifiques ont ensuite décrit qu’un inhibiteur de l’activité du complexe OST, le NGI-1 empêche la glycosylation de certaines protéines virales et inhibe fortement la réplication du virus de la dengue ainsi que la sécrétion de la virotoxine NS1 qui est un marqueur précoce des formes sévères de la maladie. Ils ont également démontré que ces résultats sont transposables à d’autres flavivirus pathogènes tels que le virus ZIKA et le virus du Nil occidental.

Source

A global interactome map of the Dengue virus NS1 identifies virus restriction and dependency factors
Cell Reports, le 26 décembre 2017

Mohamed Lamine Hafirassou, Laurent Meertens, Claudia Umaña-Diaz, Athena Labeau, Ophelie Dejarnac, Lucie Bonnet-Madin, Beate M. Kümmerer, Constance Delaugerre, Philippe Roingeard, Pierre-Olivier Vidalain et Ali Amara